[发明专利]5-氮杂-2’PEOXYOTIPINE的稳定的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及稳定的即用型非水性药物组合物，其包含5-氮杂-2’脱氧胞苷和至少一种疏质子溶剂。该药物组合物可以进一步包含至少一种质子溶剂。如此制备的药物组合物可以用于治疗患有骨髓增生异常综合征的患者。

背景技术

5-氮杂-2’脱氧胞苷(地西他滨)是天然核苷2’-脱氧胞苷的类似物，并且如图1所示。

据信，地西他滨是在磷酸化后，直接并入DNA并抑制DNA的甲基转移酶而发挥其抗肿瘤作用，从而使DNA超甲基化并使细胞发生分化或凋亡。地西他滨在体外抑制了DNA的甲基化，这是在不会主要抑制DNA合成的浓度下取得的。在肿瘤细胞中，地西他滨诱导的超甲基化可以使一些基因恢复正常的功能，其中所述的基因对于细胞分化和增殖的控制是重要的。在快速分裂的细胞中，地西他滨的细胞毒性还可以有助于在DNA甲基转移酶与引入至DNA中的地西他滨之间形成共价加合物。非增殖的细胞对地西他滨相对不敏感。

商业上，地西他滨以与缓冲盐(例如磷酸二氢钾)和pH调节剂(例如氢氧化钠)一起的注射用的无菌冻干粉末形式提供。例如地西他滨以包装在20mL玻璃瓶(小瓶)中的冻干粉末形式提供，所述的冻干粉末包含50mg地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠。根据药品说明书，其必须使用10mL无菌注射水(USP)重建。在重建时，每mL都包含pH6.7-7.3的大约5.0mg地西他滨。在再建后，必须使用0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液或乳酸林格氏注射液立即进一步稀释上述溶液，直至药品终浓度为0.1-1.0mg/mL。如果在再建后的15分钟内未使用，则必须使用冷(2℃-8℃)的输液液体制备稀释的溶液，并且直至给药，在2℃-8℃(36℉-46℉)下存放至多7小时。

因此，显而易见的是，地西他滨在水性介质中是非常不稳定的。

地西他滨最通常的是通过注射给予患者，例如推注I.V.注射、连续的I.V.注射或I.V.注射。I.V.注射的时间长短受限于地西他滨在水性介质中的快速分解。

冻干药品的缺点在于它们必须通常通过将稀释液通过隔膜注射至瓶(小瓶)中来再建。然后，药品被抽入新的注射器中，针头必须更换，然后将药品最终注射至患者中。这么多的步骤是不方便的，并且因暴露的针头而承担损伤的风险。这对于细胞毒性药品(例如地西他滨)而言是特别不利的。

已知地西他滨通过氧化和水解而发生降解。US 6,982,253 B2公开了一种液体药物组合物，其包含在溶剂中溶剂化的地西他滨，所述的溶剂包含甘油、丙二醇、聚乙二醇或它们的组合(该溶剂包含低于40％水)。所述的药物组合物进一步包含其他的赋形剂，例如稀释剂、酸化剂和环糊精。此外，在配制物的制备中使用的地西他滨具有规定的粒径的分布，使得至少50％的颗粒具有小于10微米的粒径。这是通过微粉化而取得的。但是，由表1中提供的数据来看，显而易见的是根据US6982253的药物组合物也是不稳定的。此外，由于根据US6982253的药物组合物在所述的溶剂系统中的有限的溶解度以及溶剂系统的较高的粘度，所以根据US6982253的药物组合物必须进行药品的微粉化。

因此，仍需要克服了现有技术的缺点的稳定的即用型地西他滨药物组合物。

因此，本发明的目的是提供即用型非水性药物组合物，其包含5-氮杂-2’脱氧胞苷和至少一种药物可接受的疏质子溶剂。该药物组合物可以进一步包含至少一种药物可接受的质子溶剂。

本发明的另一个目的是通过加入抗氧化剂或通过使用惰性气体(例如氮气)来控制氧含量。

本发明的另一个目的是提供药物组合物，其在实时和加速储存的条件下都是稳定的。

本发明的又一个目的是避免地西他滨的微粉化。

本发明的再一个目的是提供更加成本有效的且经济的地西他滨配制物。

发明概述

本发明涉及即用型非水性药物组合物，其包含已知化合物5-氮杂-2’脱氧胞苷和至少一种疏质子溶剂。该药物组合物可以进一步包含至少一种质子溶剂。

在本方面的一个实施方案中，通过加入抗氧化剂或通过使用惰性气体(例如氮气)来控制氧含量。

在本发明的另一个实施方案中，地西他滨以非微粉化的形式使用。

在本发明的又一个实施方案中，所述的药物组合物在实施和加速储存的条件下都是稳定的。

在本发明的再一个实施方案中，所述的组合物是成本有效的且经济的。

发明详述