[发明专利]作为血管疾病和妊娠并发症的生物标记的NT-proCNP

说明书

本发明涉及预后和/或诊断对象中血管相关疾病及特别是妊娠相关血管疾病的方法。本发明基于发现在人和动物对象中血管疾病事件阳性预测与循环的标记NTproCNP(也称作NT‑CNP)浓度存在正相关性。此外，本发明基于发现在妊娠期间发生血管相关不利事件与母体循环中循环的标记NTproCNP的浓度之间也存在正相关性。

相关申请和引入参考

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发明领域

本发明涉及预后和/或诊断对象中的血管相关疾病特别是妊娠相关血管疾病的方法。

发明背景

血管疾病、包括与妊娠并发症相关或促成妊娠并发症的血管疾病通常在对象中检测不到。因此，需要改良的方法以早期预测风险对象中的血管疾病，并且优选在疾病发生之前。尽管已鉴别了预测冠状动脉病或卒中的一些风险因子，包括高血压、高脂血症、家族史、糖尿病和吸烟，血管事件在高达30％不具有这些不利风险因子的对象中发生。尽管这些血管疾病表现的状况被最佳管理，但是血管事件在出现后持续发生(每年10-20％对象)。这些事实提出了更好了解血管疾病及改良的检测和监测手段的需求。

例如，预测对象中血管疾病风险的生物标记通过在发生威胁器官功能的病理学变化和/或妊娠期间不利事件发生之前鉴别对象而改善治疗前景，由此会使得对风险对象的特异治疗个体化。

C型利尿钠肽(CNP)属于对于保持心血管体内稳态是重要的利尿钠肽家族。与心脏激素ANP和BNP不同，CNP在广泛组织中表达，包括中枢神经系统、生殖系统、骨骼和血管内皮的组织。对内皮CNP的调节仍不太了解，但是体外研究提示一系列细胞因子，包括TGFβ和其它生长因子如PDGF和FGF。

CNP局部起作用并且在来源处快速降解，但是CNP基因表达产物可以在血浆中测量。相反，C型利尿钠肽的氨基末端前肽在血浆中不被快速降解，因此提供了测量体内组织CNP产生的新方法(Prickett TCR et al.(2001)Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 286(3):513-517).

就发明人所知，仅有一项研究，其中检查了CNP和/或NTproCNP肽水平与内皮功能及发生动脉硬化的血管风险的相关性。在该项研究中，117位老年男性被选择以建立血管疾病风险，较低NTproCNP浓度与较高血管风险评分及受损的内皮功能相关(Vlachopoulos Cet al(2010)Atherosclerosis 211(2):649-55)。这些发现与血管系统中的较低CNP(由血浆中肽的较低浓度反映)使对象倾向于动脉硬化的观点一致。相反，本发明人发现与该唯一早期研究相反，事实上血浆NTproCNP增加与血管风险相关。

另外，先前未检测CNP浓度特别是NTproCNP浓度在妊娠背景中的作用，特别是在妊娠期间发生血管相关不利事件的妊娠对象中的作用。

发明概述

本发明基于如下前提：NTproCNP是对象中血管疾病的生物标记及另外其是预测妊娠对象中的血管相关不利事件风险的生物标记。特别地，本发明基于如下发现：在对象中血管疾病事件的阳性预测与人和动物中的循环的标记NTproCNP(也称为NT-CNP)的浓度之间存在正相关。另外，本发明基于如下发现：在妊娠期间血管相关不利事件的发生与母体循环中循环的标记NTproCNP的浓度之间也存在正相关。

在一个实施方案中，本发明提供了预测成人对象获得血管疾病的风险的方法，包括：