[发明专利]新型乌索酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型乌索酸衍生物及其制备方法。更具体而言，本发明涉及如下新型乌索酸衍生物及其制备方法，所述新型乌索酸衍生物作为乌索酸前药形式可具有卓越的药物代谢动力学特征，比如稳定性和口服吸收性，并且通过体内转化成乌索酸显示卓越的药学活性。

背景技术

乌索酸是五环三萜酸化合物，其可提取自天然产物，比如迷迭香叶等等。乌索酸被称为源自天然产物的化合物，其被包含于各种植物，比如苹果、尤其是苹果皮、薰衣草、罗勒(basil)、迷迭香、牛至、百里香等。

乌索酸可由下述化学式1表示，并且可由如下化学名表示：3β-羟基-乌索-12-烯-28-酸。乌索酸的分子量为约456.68并且通式为C₃₀H₄₈O₃。

化学式1

如上述化学式1所显示，乌索酸的基本结构为五环三萜，并且在C-3位具有羟基基团，在C-12位具有双键，和在C-28位具有羧酸。已知具有上述结构的乌索酸具有非常差的水溶性，并且是光学活性材料，其具有包含10个手性碳的非常复杂的结构。

由于这些特征，乌索酸不可能被化学合成，并且已知这些材料只有通过从包含大量乌索酸的天然产物比如植物等中提取和纯化才能获得。但是，因为天然产物比如植物等中包含的乌索酸的含量不大，通过提取和纯化而获得具有高纯度和高浓度的乌索酸需要非常高的成本。

另一方面，上述乌索酸以功能性化妆品材料而著称。尤其，已经报道了乌索酸能够用于与光老化相关的皮肤改善和炎症治疗。同时，用作功能性化妆品材料的乌索酸一般具有低的纯度并且包含齐墩果酸，其是在C-29位具有氢和在C-30位具有二甲基等的结构异构体。所以，难以将用作化妆品材料的低纯度的乌索酸直接用于药学用途。

然而，已大量报道乌索酸能够应用至各种药学产品。例如，已经报道了乌索酸抑制活细胞中的NF-ΚB激活，以增强抗癌症治疗-化疗的效力(见Int.J.Cancer(2010),127,462～473)。

另外，已经报道了乌索酸显示卓越的治疗和预防肌肉萎缩的效力(见Cell Metabolism(2011)13,627～638)。此外，已经报道了乌索酸用于治疗肝纤维化(见J of Hepatology(2011)55,379～387)，并且已知乌索酸具有通过激活PPAR-α而用于治疗高脂血的可能性(见Bioorg Med Chem Lett(2011)21,5876～5880)。

另外，已经进行了对能够更加增强乌索酸的效力或具有新效力的乌索酸衍生物的研究。

例如，EP1889850A1公开了在C-3位具有磷酸酯的乌索酸衍生物，并且US3909089公开了通过将乌索酸C-28位的羧酸与哌嗪结合获得的胺盐形式的衍生物等。另外，US4530934公开了在乌索酸的C-3位具有羧基丙酰氧基基团并且显示作为抗溃疡剂活性的衍生物。此外，US2011/0190388A1公开了在C-3位具有酰氧基基团和在C-28位的羧基基团取代有C5至C8烷基基团的乌索酸衍生物，其中所述乌索酸衍生物用作抗炎剂和抗癌剂。

虽然乌索酸或其衍生物具有如上述的各种药物代谢动力学可用性和效力，但关于包含乌索酸的制剂的研究具有局限性，因为乌索酸具有差的水溶性和非常低的口服吸收性，例如，小于1％并且难以制备高纯度乌索酸。

发明内容

技术问题

本发明致力于提供一种新型乌索酸衍生物及其制备方法，所述新型乌索酸衍生物作为乌索酸前药形式可具有卓越的药物代谢动力学特征，比如稳定性和口服吸收性，并且通过体内转化成乌索酸显示卓越的药学活性。

技术方案

本发明的示例性实施方式提供由下述化学式2表示的乌索酸衍生物：

化学式2

在化学式2中，

R₁是氢或乙酰基基团，和

R₂是

本发明的另一示例性实施方式提供制备如上述乌索酸衍生物的方法，包括：

通过乙酰化下述化学式1表示的乌索酸，形成下述化学式3表示的化合物；和

用化学式4表示的R₂-X酯化下述化学式3表示的化合物：

化学式1

化学式3

化学式4

R₂-X

在上述化学式中，