[发明专利]包含磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和芳香酶抑制剂的药物组合

说明书

本发明涉及包括式(I)的2‑甲酰胺环氨基脲衍生化合物和至少一种芳香酶抑制剂以治疗癌症的药物组合；所述组合在治疗癌症中的应用；通过向需要该治疗的所述动物施用有效剂量的式(I)的2‑甲酰胺环氨基脲衍生化合物以及至少一种芳香酶抑制剂治疗包括人在内的患癌的温血动物的方法。

技术领域

本发明涉及包括式(I)的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物和至少一种芳香酶抑制剂以治疗癌症的药物组合；所述组合在治疗癌症中的应用；通过向需要所述治疗的所述动物施用有效剂量的式(I)的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物以及至少一种芳香酶抑制剂治疗包括人在内的患癌温血动物的方法。

背景技术

PI3K/Akt/mTOR途径是正常细胞的重要、严格调控的存活途径。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是广泛表达的脂质激酶，其催化磷酸转移到肌醇脂质的D-3’位以产生3-磷酸磷脂酰肌醇(PIP)、3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP₂)和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP₃)。这些PI3K催化反应的产物充当第二信使且在关键细胞过程，包括细胞生长、分化、移动、增殖和存活中起重要作用。

2种1型PI3K中，1A型PI3K是如下组成的异二聚体：催化p110亚基(α、β、δ亚型)与调节亚基组成型相联，所述调节亚基可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ。1B型亚类具有一个家族成员，即由催化p110γ亚基与2个调节亚基p101或p84之一相联组成的异二聚体(Fruman等,Annu Rev.Biochem.67:481(1998)；Suire等,Curr.Biol.15:566(2005))。

许多情况中，PIP2和PIP3将AKT募集到质膜，在该处其作为许多对生长和存活很重要的胞内信号途径的结点(Fantl等,Cell 69:413-423(1992)；Bader等,NatureRev.Cancer 5:921(2005)；Vivanco和Sawyer,Nature Rev.Cancer 2:489(2002))。PI3K异常调节是人类癌症的最普遍事件之一且显示在多个水平出现，其通常经AKT活化而增加存活。肿瘤抑制基因PTEN在多种肿瘤中功能性缺失，所述基因在肌醇环的3'位使磷脂酰肌醇脱去磷酸，从而拮抗PI3K活性。其它肿瘤中，p110α亚型、PIK3CA和AKT的基因扩增，且在数种人类癌症中显示其基因产物的蛋白表达增加。此外，活化下游信号途径的PIK3CA中的体细胞错义突变在多种人类癌症中以显著频率被描述(Kang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:802(2005)；Samuels等,Science 304:554(2004)；Samuels等,Cancer Cell 7:561-573(2005))。因此，已知PI3Kα抑制剂在治疗癌症和其它疾病中具有特殊价值。

尽管就癌症患者而言有众多的治疗选择，但仍需要有效和安全的治疗剂且需要其优选地用于联合治疗。式(I)的特定2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物是选择性抑制PI3K的p110α亚型的新型化合物。意外发现这些式(I)的特定化合物具有新的有益效果，如与芳香酶抑制剂联用以治疗癌症时，产生协同相互作用。该联合治疗被认为能引起强烈抗增殖活性和/或强抗肿瘤反应，对治疗癌症有益。

发明内容

本发明涉及包括以下的药物组合：(a)式(I)的化合物，

其中

A代表选自下组的杂芳基：