[发明专利]用于口服剂型的低熔点丙酸衍生物粒子

说明书

技术领域

本发明涉及自由流动的并在口和喉咙中具有明显降低或消除的喉咙烧灼或灼热感的低熔点丙酸衍生物粒子。本发明还涉及制造掩味低熔点丙酸衍生物粒子的方法；制造控释低熔点丙酸衍生物粒子的方法；包含这些低熔点丙酸衍生物粒子的剂型；制造这些剂型的方法；以及使用这些剂型的治疗方法。

背景技术

本发明涉及低熔点丙酸衍生物粒子，并且更具体地涉及包含具有降低的或不具有喉咙烧灼特性的低熔点丙酸衍生物粒子的低熔点丙酸衍生物组合物。本发明尤其可用于制造包含诸如布洛芬、酮洛芬、右旋布洛芬等低熔点丙酸衍生物化合物的剂型。

儿童用药对于看护人而言通常是一项充满挑战的任务，这主要是因为与许多药物相关的苦味。咀嚼片或粉末是可应对这些挑战的许多制剂中的一种。已向药物中加入了多种矫味剂和甜味剂，以便使其更适口并掩蔽许多药物中常有的令人不悦的味道和余味。某些药物成分在以咀嚼片、可吞咽粉末/颗粒、混悬剂和未包衣片形式施用时除了具有令人不悦的味道外还在口和/或喉咙中产生烧灼或擦痛感。矫味剂和甜味剂对克服这种喉咙烧灼感的作用不大。尽管为找到消除这种烧灼的有效方式付出了大量的努力，但是仍然需要有效消除药物的灼热感的方法，优选地使得可将烧灼降低到使得可以提供可咀嚼组合物的水平。

丙酸衍生物用于缓解因骨关节炎(因关节内衬破坏所导致的关节炎)和风湿性关节炎(因关节内衬肿胀所导致的关节炎)所导致的疼痛、触痛、肿胀和僵硬。它们还用于缓解轻度至中度疼痛，包括月经痛(在月经期前或期间发生的疼痛)。丙酸衍生物还用于退烧并缓解头痛、肌肉痛、关节炎、月经期、感冒、牙痛和背痛中的轻度疼痛。例如，布洛芬(称为NSAID的药物分类中的一种丙酸衍生物)通过阻止身体产生导致疼痛、发烧和发炎的物质而发挥作用。

丙酸衍生物在摄入后在口和喉咙中具有不适口的烧灼感。本领域中已提出了克服这种烧灼感的若干方法。

授予Amencan Home Products的日本专利申请91997-2949通过提供仅一种布洛芬对映体而试图消除令人不悦的余味。该专利申请公开了从其外消旋混合物中分离布洛芬，以形成仅含有S(+)-布洛芬而基本上不含有R(-)-布洛芬的口服药物组合物。尽管该方法可以提供更适口形式的布洛芬，但是对映体的分离和分开是困难的。

授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利5,320,855公开了通过以下方式掩蔽布洛芬味道的方法：通过聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉纳和月桂基硫酸钠制粒，然后将所得的颗粒用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物包衣。虽然导致了味道的改善，但是该方法并未完全消除可咀嚼剂型中与布洛芬相关的“喉咙烧灼”。

授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利6,627,214和7,078,053公开了通过以下方式抑制丙酸衍生物的外消旋混合物的烧灼感的方法：一般相对于丙酸衍生物剂量以约50重量％至约150重量％的量提供富马酸。虽然富马酸可有效减轻烧灼感，但是比例较高的富马酸水平可引起一定程度的酸味，这会使诸如速溶片和咀嚼片的便利剂型不太适口。另一种途径是用水胶体和富马酸对布洛芬粒子包衣，以便最大程度降低对喉咙黏膜的刺激，如授予Gergely等人的美国专利4,762,702中所公开。由于水胶体具有亲水性，在摄入之后，水胶体允许水快速吸收进药物粒子，从而不利地降低了包衣对烧灼的掩蔽效果。还有一种方法是将酸化合物(诸如富马酸)与用掩味膜包衣的活性成分混合，所述掩味膜包含在酸性环境中不溶而在pH 5或更高PH下可溶的聚合物，如授予Eurand International,SpA的美国专利5,409,711中所公开。

授予Shen的美国专利申请20080113021公开了能够在吞咽之前在口腔中咀嚼或崩解的剂型，该剂型包含：多个粒子，该粒子含有丙酸衍生物(诸如布洛芬)和掩味有效量的在20℃下的溶解性大于约10g/100mL水的水溶性酸；以及基质，该基质含有在20℃下的溶解性低于约5g/100mL水的酸。

授予Fuisz Technologies Ltd.的美国专利6,117,452公开了含有单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇甘油基棕榈酰硬脂酸酯的组合的微球。该参考文献公开了可将微球容易地例如用掩味和/或控释包衣进行处理。

授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利5,405,617公开了在不使用有机和/或挥发性溶剂的情况下制备药物基质的方法，该方法包括将掩味量的脂族酯或脂肪酸酯熔化；将至少一种药物活性物质与熔化的脂族酯或脂肪酸酯掺和；以及使该掺和物固化。