[发明专利]PI3K和/或mTOR抑制剂

说明书

本申请要求申请日为2012年9月12日、申请号为201210334795.0的中国专利申请的优先权，该优先权文本的内容在本申请中全部引用作为参考。本申请中所引用的全部文献的内容也全部作为本申请的一部分。

技术领域

本发明涉及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。

背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，即使致瘤因子消失后，肿瘤细胞仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损乃至死亡。

治疗肿瘤的方法主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用。靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确地作用于肿瘤，极大地提高了治疗水平，并降低了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。

由于诸多制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。PI3K和mTOR是PI3K信号通路的重要激酶。

PI3K是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使P13K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。

mTOR是存在于胞浆中的一种丝／苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORC1（雷帕霉素的作用靶点）和mTORC2（不被雷帕霉素抑制）。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。

目前已有人对PI3K和/或mTOR抑制剂类药物进行开发，但是暂无药品上市。现有技术文献Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(5), 1473-1480，“Discovery of 9-(6-Aminopyridin- 3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl) phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for treatment of cancer. 中公开了名为Torin2的化合物，并报道了其体内药代动力学的研究结果。

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对于激酶抑制剂（包括PI3K和/或mTOR抑制剂）的研究，需要特别注意激酶靶点的选择性，因为激酶的同源性很高，小分子化合物在抑制PI3K和/或mTOR的同时，有可能抑制到其它的激酶靶点，由于这些激酶在生物信号传导中具有重要作用，一旦将其抑制，将会引起信号通路传导紊乱，表现出对机体有害的不良反应或毒性，因此临床急需对于PI3K和/或mTOR激酶具有良好选择性的激酶抑制剂。

在激酶选择性的同时，对于其它非激酶靶点的选择性也具有重要的意义。非激酶靶点，例如离子通道、各种受体等，对于信号传导、神经递质的释放等生理过程具有重要的影响，一旦这些非激酶靶点被抑制，机体将出现代谢紊乱，生理功能受到损害，对患者的安全造成严重影响。

综上所述，寻求对于PI3K和/或mTOR具有选择性高、抑制活性好、药代动力学性质好的化合物，已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。

发明内容