[发明专利]基于透明质酸的药物递送系统

说明书

相关申请的交叉参考

依据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2012年9月6日提交的名称为“Hyaluronic Acid-Based Drug Delivery Systems(基于透明质酸的药物递送系统)”的美国临时申请号61/697,296的优先权权益，将其整个公开内容通过引用以其整体结合在本文中用于所有的目的。

发明领域

本发明涉及透明质酸(HA)水凝胶用于以可控的速率递送药物(如小分子或蛋白质或肽或核酸)用于多种临床和外科手术应用的用途，所述临床或手术应用包括但不限于，眼科学(例如，青光眼，角膜，眼部炎症，玻璃体视网膜和医学视网膜疾病)和皮肤病学病症。具体地，本发明涉及HA水凝胶，其包含分散在所述HA水凝胶中的加载的囊泡(loaded vesicle)，其中所述囊泡加载有一种或多种药物，一种或多种蛋白质，或一种或多种核酸。所述药物或蛋白质或核酸以可控方式释放。另外，本发明涉及用于制备包含加载有药物或蛋白质或核酸的囊泡的HA水凝胶的多种方式。本发明涉及用于制备包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶的方法。

发明背景

公知的是，透明质酸(HA)，作为一种天然存在的糖胺聚糖(GAG)，在伤口愈合中起关键作用。HA具有100至10,000,000Da的天然存在的分子大小范围。HA参与组织的水体内稳态，参与通过空间排阻现象调节其他物质的渗透性，并且参与关节的润滑。HA还特异性地结合细胞外基质中、细胞表面上和细胞胞质溶胶内的蛋白质，由此在软骨基质稳定、细胞运动性、生长因子活动、形态发生以及胚胎发育和炎症中起作用。未改性的HA在药物递送和手术中具有多种重要的应用。例如，其用作眼科药物递送的辅药。另外，HA在粘性手术、粘度补充和伤口愈合领域具有重要的应用。HA还是用于药物递送、组织改造和粘度补充的生物相容性和生物可降解聚合物的结构单元。

水凝胶由交联的聚合物形成，并且能够吸收大量的水而不被溶解。HA水凝胶是物理或共价交联的HA凝胶。HA分子通常被官能化，以允许与交联剂反应。例如，已经通过与诸如双环氧丁烷、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)或聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDE)的分子交联而制备了交联的HA水凝胶。

HA水凝胶已经用于一些应用，包括药物递送应用。它们能够提供多种治疗剂的持续的、局部递送。由于HA水凝胶的生物相容性、低毒性、缺少免疫反应和生物可降解性，已经研究了HA在水凝胶中作为构架材料的用途。

尽管已经关于药物递送应用研究了HA水凝胶，但是递送速率是难以控制的。如果将亲水药物结合在水凝胶中，则结合是容易的(可以加载大量)，但是释放也是快速的。另一方面，由于溶解度原因，难以将大量的疏水药物结合在所述水凝胶中。任何未溶解的药物将迁移到水凝胶表面并且爆发式释放(在一天或两天内释放)。

因此，需要提供避免上文提及的缺点、允许疏水和亲水药物、蛋白质或核酸的有效且局部化的可控的释放的另外的改善的药物/蛋白质/核酸持续不变的递送制剂。

发明概述

本发明通过提供新型和改善的可控释放的药物或蛋白质或核酸制剂及制备其的方法解决了此需要。

在第一方面，本发明涉及透明质酸(HA)水凝胶，其包含分散在其中的加载的囊泡，其中所述囊泡加载有药物或蛋白质和肽或核酸(“加载的囊泡”)。

所述加载的囊泡选自胶束(micelle)、脂质体和/或颗粒如微粒(microparticle)或纳米颗粒(nanoparticle)。优选地，所述胶束由两性自组装分子制成。两性自组装分子优选地选自聚合物(包括嵌段共聚物)和表面活性剂。优选地，所述颗粒选自脱乙酰壳聚糖(chitosan)纳米颗粒或微粒以及聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)纳米颗粒或微粒。优选地，加载的囊泡的量是整个HA水凝胶系统(包括加载的囊泡的HA水凝胶)的1重量％至40重量％。更优选地，整个HA水凝胶系统的1-20重量％。

药物优选地选自疏水或亲水药物，更优选地其选自抗生素药物如环丙沙星，化学治疗药物如紫杉醇(paclitaxel)或多柔比星或5-氟尿嘧啶，用于治疗青光眼或高眼压的药物，如拉坦前列素，以及抗瘢痕药物，如5-氟尿嘧啶。

蛋白质优选地选自单克隆抗体的组，如贝伐珠单抗(Avastin)和雷珠单抗(Lucentis)，或类似的治疗性蛋白质。

肽优选地是利钠肽(natriuretic peptide)，包括C-型利钠肽(C-NP)，A-型利钠肽(A-NP)，嵌合型利钠肽(CD-NP)，突变型心房利钠肽(M-ANP)。