[发明专利]用于制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法

说明书

本发明涉及用于制造艾沙康唑或雷夫康唑的非对映体以及对映异构体富集的酯中间体的方法。

艾沙康唑和雷夫康唑是三唑抗真菌化合物。在Basilea(巴塞尔)的专利WO 99/45008、WO 2007/062542和WO 03/002498中披露了用于制造艾沙康唑和雷夫康唑的方法。在WO 2011/042827中，披露了用于制造在对映异构体意义上纯的抗真菌唑(例如雷夫康唑和艾沙康唑)的方法，其中通过以下方式对外消旋混合物进行经典拆分：添加对映纯的手性酸，然后收集希望的非对映异构体，随后通过用碱或离子交换树脂进行处理，将盐转化为在对映异构体意义上纯的形式的所希望的化合物。使用此类经典拆分的缺点是，需要以接近的化学计算量应用手性助剂，并且需要额外的工艺步骤，以便回收这些相对高的量的手性试剂，连同将盐转化为游离的对映纯产物。

因此，本发明的目标是提供一种用于制造高非对映异构体过量的以及对映异构体过量的(分别是d.e.和e.e.)艾沙康唑和雷夫康唑的改进的方法。

如在此定义的“对映异构体富集的”等效于术语“光学活性的”并且指与其他对映异构体相比，化合物的对映异构体之一以过量存在。这一过量此后将称为“对映异构体过量”或e.e.(如例如由手性GC或HPLC分析所确定)。对映异构体过量e.e.等于对映异构体的量之间的差除以对映异构体的量之和，该商数可以表示为乘以100之后的百分比。

“非对映异构体富集”指与其他非对映异构体相比，化合物的非对映异构体其中之一以过量存在。这一过量此后将称为“非对映异构体过量”或d.e.。类似地，非对映异构体过量d.e.等于非对映异构体的量之间的差除以非对映异构体的量之和，该商数可以表示为乘以100之后的百分比。

本发明现在涉及用于制造根据式(I)的非对映异构体富集化合物的方法，

其中R₁和R₂各自是氟或氢，并且当R₁是氟时，R₂是氢，而当R₂是氟时，R₁是氢，其中R是C₁-C₁₂烷基、C₅-C₁₂芳基或C₆-C₁₁芳烷基，

该方法包括以下步骤：

(i)制备根据式(II)的2-卤化锌丙酸酯

其中X是溴、碘或氯，

该制备是在一种溶剂存在时，

在低于该溶剂沸腾温度的一个温度下进行，

(ii)引入根据式(III)的酮

(iii)在一种溶剂存在时，在根据式(II)的2-卤化锌丙酸酯和根据式(III)的酮之间进行列福马茨基反应，

移除过量的锌，

生成所希望的、根据式(I)的酯的(2R,3R)/(2S,3S)-非对映异构体的沉淀，

其中，可以互换步骤(i)和(ii)的进行顺序。

更确切地，本发明涉及用于制造根据式(I)的3-羟基-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-1-基-3-苯基-丁酸酯衍生物的非对映异构体的混合物的方法：

该混合物富集对应的(2R,3R)/(2S,3S)外消旋体，并且

其中R₁和R₂各自是氟或氢，并且当R₁是氟时，R₂是氢，而当R₂是氟时R₁是氢，其中R是C₁-C₁₂烷基、C₅-C₁₂芳基或C₆-C₁₁芳烷基，

该方法包括以下步骤

(i)制备根据式(II)的2-卤化锌丙酸酯

其中X是溴、碘或氯，

该制备是在一种溶剂存在时，

在低于该溶剂沸腾温度的一个温度下进行，