[发明专利]用于制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法

权利要求书

1.用于制造根据式(I)的3-羟基-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-1-基-3-苯基-丁酸酯衍生物的非对映异构体的混合物的方法：

该混合物富集对应的(2R,3R)/(2S,3S)外消旋体，并且

其中R₁和R₂各自是氟或氢，并且当R₁是氟时，R₂是氢，而当R₂是氟时，R₁是氢，其中R是C₁-C₁₂烷基、C₅-C₁₂芳基或C₆-C₁₁芳烷基，

该方法包括以下步骤

(i)制备根据式(II)的2-卤化锌丙酸酯

其中X是溴、碘或氯，

该制备是在一种溶剂存在时，

在低于该溶剂沸腾温度的一个温度下进行的，

(ii)引入根据式(III)的酮

(iii)在一种溶剂存在时，在根据式(II)的2-卤化锌丙酸酯和根据式(III)的酮之间进行列福马茨基反应，

在将最后的试剂添加至该混合物后，通过使该混合物静置(搅拌或不搅拌)多于0.5小时、优选多于2小时，而允许所生成的反应混合物形成一种沉淀，其中该沉淀富集根据式(I)的外消旋(2R,3R)/(2S,3S)酯，并且

分离所述沉淀，

其中可以互换步骤(i)和(ii)进行的顺序，并且其中在形成所述沉淀前移除过量的锌。

2.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)中的R₁是氟，并且R₂是氢。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中式(II)中的R是乙基和/或式(II)中的X是溴。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的温度是在-10℃和40℃之间。

5.根据权利要求4所述的方法，其中该温度是在-10℃和10℃之间。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的温度低于该溶剂的沸腾温度。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)之前进行步骤(i)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤(i)和/或步骤(iii)中的溶剂是一种极性非质子溶剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其中该溶剂是四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二乙基醚、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中经由2-卤丙酸酯与金属锌的反应获得步骤(i)的2-卤化锌丙酸酯。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，该方法随后是

(iv)通过在一种有机溶剂中溶解和/或萃取步骤(iii)中获得的沉淀，以及在所述溶液中将(2R,3R)/(2S,3S)非对映异构体进行拆分，以获得一种富集所希望的、式(I)的酯的(2R,3R)对映异构体的产物：

12.根据权利要求11所述的方法，其中使用一种酯酶将根据式(I)的酯的非对映异构体进行酶法拆分。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述酯酶是包含SEQ ID No.4中示出的氨基酸序列的、具有酯酶活性的一种分离多肽，或其具有至少95％、优选至少98％的氨基酸一致性的一种同系物。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述酯酶是包含SEQ ID No.2中示出的氨基酸序列的、具有酯酶活性的一种分离多肽，或其具有至少95％氨基酸一致性的一种同系物，该同系物在位置239或与其对应的位置包含缬氨酸作为氨基酸。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述同系物具有至少98％、优选至少99％的氨基酸一致性，并且在根据SEQ ID No.2的氨基酸序列的位置239或在与其对应的同系物的序列的位置包含缬氨酸作为氨基酸。