[发明专利]用于治疗急性冠状动脉综合征的烟酰胺衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及本领域已知作为p38激酶抑制剂的化合物的新药物用途。更具体地，本发明涉及烟酰胺衍生物在治疗急性冠状动脉综合征(ACS)中的用途及在这种治疗中使用的药物组合物。

发明背景

术语急性冠状动脉综合征(ACS)指患者经历表现为不稳定型心绞痛(UA)、ST段升高MI(STEMI)和非ST段升高MI(NSTEMI)的急性冠状动脉缺血。ACS是由冠状动脉血流阻塞引起的，且是动脉粥样硬化斑块破裂和随后血栓形成的结果。每个指数性(index)ACS事件都伴有高频率的主要不良心血管事件(MACE)，包括复发性心肌梗死(MI)、中风和死亡。在最近20-30年中，可用疗法显著地降低了发病率和死亡率；然而，即使在临床研究中使用最佳疗法，在出现ACS之后的3个月期间，死亡率、MI率和中风率的组合保持至少6％。

ACS被认为是一种炎症病症，特征为C-反应蛋白(CRP)(一种全身炎症的生物标记)的水平升高，和临床表现为冠状动脉斑块破裂的动脉粥样硬化斑块中炎症活性增高。

急性冠状动脉综合征的目前护理标准由在急诊室的急性表现(acute presentation)期间使用的试剂(例如，硝酸盐(nitates)、抗血小板剂、抗凝剂和血栓溶解剂)以及出院后长期使用的处方试剂(例如β-阻断剂、ACE抑制剂)组成。在住院期间，经皮介入(PCI:支架和/或血管成形术)和冠状动脉旁路移植术(CABG)也可用于急性护理。仍然需要新治疗剂，其能填补上述急性治疗剂和长期治疗剂之间空白，即目标为在ACS事件之后紧接着的时期(例如，至多约3个月)中使用。

专利申请WO03/068747(SmithKline Beecham Corporation)公开了一系列用作p38抑制剂的烟酰胺衍生物。其中特别地描述了化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺。USAN Council使用的该化合物的非专利名称的表述为losmapimod。

Cheriyan et al(Circulation.2011；123:515-523)公开了losmapimod改善高胆固醇血症(hypercholerolesteric)患者中一氧化氮介导的血管舒张。

发明简述

在第一个方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。

在第二个方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中减少血管炎症和/或稳定动脉粥样硬化斑块的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。

在第三个方面，提供一种在急性冠状动脉综合征(ACS)事件附近和之后(peri and post)保护心肌和改善其功能的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。

在本发明的第四个方面，提供用于上述治疗方法的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受盐。

在第五个方面，提供用于上述治疗方法的药物组合物。

发明详述

在第一个方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺，即，具有式(I)的化合物：

或药学上可接受盐。

在一个实施方案中，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的受试者中预防或减少主要不良心血管事件(MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或药学上可接受盐。