[发明专利]制备氨基酸化合物的方法

说明书

发明优先权

本申请要求2012年5月17日提交的美国临时申请号61/648534的优先权。所述临时申请的全部公开内容以引用方式并入本文。

技术领域

本文公开制备并纯化供合成AKT激酶活性抑制剂的氨基酸化合物的方法。

背景技术

蛋白激酶B/Akt酶是在某些人肿瘤中过表达的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请公布号WO 2008/006040和美国专利号8,063,050论述多种AKT抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮(GDC-0068)。虽然在WO 2008/006040和美国专利号8,063,050中描述的方法适用于提供作为AKT蛋白激酶抑制剂的羟基化环戊[d]嘧啶化合物，但是需要替代或改进的方法，包括用于大规模制备这些化合物。

发明简述

本文公开制备、分离并纯化在本文中详述的化合物的方法。本文提供的化合物包括AKT蛋白激酶抑制剂、其盐和适用于制备这类化合物的中间体。

一个方面包括一种方法，其包括还原式II化合物或其盐：

其中R¹和R²在本文中定义以形成式I化合物：

或其盐。

另一个方面包括一种方法，其包括水解式III化合物或其盐：

其中R³在本文中定义以形成式II化合物或其盐。

另一个方面包括一种方法，其包括使式IV化合物或其盐或互变异构体:

与-NHR¹R²或其盐反应，以形成式III化合物或其盐。

另一个方面包括一种方法，其包括使式V化合物或其盐，

与HCO₂R⁴接触，其中R⁴在本文中定义，以形成式IV化合物或其盐。

另一个方面包括式VI化合物：

或其盐，其中R¹、R²和R⁵在本文中定义。

另一个方面包括具有式VIa的化合物：

或其盐，其中R¹在本文中定义。

另一个方面包括具有式VIb的化合物：

或其盐，其中R¹在本文中定义。

附图简述

图1示出(E)-3-(叔-丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸的拆分单晶x-射线分析，其示为E-构型。

发明详述

现将详细地参考本发明的某些实施方案，其实施例在所附的结构和式中示出。虽然将会结合所列举的实施方案来描述本发明，但应理解的是，不希望将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明意欲涵盖所有替代方案、修改方案和等价方案，它们均可包括在如由权利要求书所界定的本发明的范围之内。在一篇或多篇并入的文献和类似材料与本申请(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)不同或矛盾的情况下，以本申请为准。

“酰基”意指由式-C(O)-R表示的含有取代基的羰基，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基和杂环基独立地任选地取代并且如本文定义。酰基包括烷酰基(例如，乙酰基)、芳酰基(例如，苯甲酰基)和杂芳酰基(例如吡啶酰基)。