[发明专利]含有百里醌的胶囊

说明书

发明简述

本发明涉及用于药物、营养品(nutraceuticals)或者食品补充剂的稳定的胶囊制剂，其含有作为活性成分、优选作为牛至(oregano)提取物的成分的百里醌(thymoquinone，THQ)，并且其可在室温下储存而在胶囊的货架期期间不显著损失THQ。一些优选的胶囊具有羟丙基甲基纤维素(HPMC)壳以及可含有作为另外的活性成分的香芹酚(carvacrol)，所述香芹酚为合成形式或者作为植物提取物的一部分。任选地，所述胶囊可含有粘度剂。

发明背景

胶囊由硬壳或者软壳构成，并含有单剂量的一种或更多种活性成分。它们主要旨在用于经口施用和用作粉末、小丸或者微片剂(microtablet)的容器。它们也使得能够将液体或者半固体制剂转化为具有改善的内含物均一性和准确剂量的固体单一单位剂型。胶囊壳适用于味道或气味遮蔽。而且，通过提供对抗氧和光的保护，其可改善填充物的稳定性。可得到多种形状和大小的胶囊。它们具有光滑表面，这确保舒适和方便的施用。

美国和欧洲药典区分了硬胶囊、软胶囊和释放改良胶囊(modified-release capsules)。

硬胶囊具有相配合的两个预制圆柱部分(体和帽)。各部分的一端为圆形且密闭的，而另一端则敞开。通常使用固体物质(例如粉末或颗粒)来填充硬胶囊，但在较小规模生产中，其可包封液体或者半固体。

软胶囊通常含有液体或半固体填充物以及通常为长方形或者椭圆形。它们通过旋转模制工艺(rotary die process)在一次操作中形成、填充和密封。该技术通常需要大量材料。因此，难以进行实验室规模的软胶囊制备。

明胶是无味道、无气味和水溶性物质，其通过温度控制进行由溶液至凝胶的可逆相变。这些特征便于将它用作硬胶囊的原材料。然而，明胶具有限制它用于该应用中的一些缺点：它的吸湿性、明胶胶囊的相对较高的水含量(13-16％)和交联的倾向性。而且，出于宗教、文化或者饮食考虑(素食者、具有饮食限制的患者或者健康生活方式)和由于传播海绵状脑病(BSE)的风险，明胶可引起问题。

明胶通常可被羟丙基甲基纤维素(HPMC)或者普鲁兰(pullulan)取代，从而制备无动物或者全植物胶囊。HPMC是源于植物的、无气味和无味道的聚合物，其被认为是抗交联的。由于HPMC胶囊具有低的水分含量(2-5％)，它们比明胶更加适合于水分敏感的制剂。然而，已经观察到HPMC包衣与抗氧化剂多酚类活性成分(存在于例如植物提取物诸如绿茶中)的相互作用。

普鲁兰是经淀粉发酵生产的天然水溶性多糖。普鲁兰膜的低透氧性增强对包封的氧化敏感成分的保护。

牛至提取物的益处已经描述在例如WO 08/017484(DSM IP Assets,B.V)中。牛至提取物含有多种活性成分，包括香芹酚(CRV)和百里醌(THQ)。尽管香芹酚是在多种制剂中相对稳定的分子，但是THQ不是，并且当将牛至提取物被常规配制时，THQ快速降解。

WO 09/150179(DSM IP Assets,B.V.)使用多不饱和脂肪酸(PUFA)和它们的乙酯(PUFA EE)来稳定用于多种胶囊的牛至提取物。PUFA/PUFAEE防止提取物的蜡析出，因而整体上稳定提取物，但是PUFA不能保护THQ免于降解。

WO 10/094761(DSM IP ASSETS,B.V.)描述了含有牛至提取物、三酰甘油(DURKEX 200)和磷脂酰胆碱的胶囊(LiCaps)。这些胶囊被储存在4℃以防止THQ的降解，因而不适合在室温下储存。

可商购获得的牛至提取物胶囊有很多实例。然而，这些均不含有大量的THQ，因而接受者不能获得牛至提取物的全部益处。期望的是保护在其填充物中存在的THQ并可在室温下储存的胶囊。

发明详述

已发现，根据本发明，可在室温下保持在营养品胶囊或者药物胶囊中THQ的稳定性，所述营养品胶囊或者药物胶囊包含：

a)选自以下的壳：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、普鲁兰和明胶；

b)包含至少2重量％百里醌(THQ)、优选2-8重量％百里醌的填充组合物；

c)选自以下的稀释剂：中链甘油三酯、甘油、可食用植物蜡、植物油(例如：橄榄油、棕榈油、向日葵油、玉蜀黍/玉米油、大豆油、芝麻油或者米糠油)及其混合物；和