[发明专利]用于治疗T细胞介导的病理的来源于HIV GP41 的肽

说明书

发明领域

本发明涉及包含来源于HIV gp41的氨基酸序列的肽、衍生物和类似物，包含它们的药物组合物，及其用于治疗T细胞介导的疾病和紊乱的用途。 

背景技术

免疫突触(immunological synapse，IS)是在T细胞和表达适当的肽-主要组织相容性复合物(MHC)复合物的抗原呈递细胞(APC)的接触面形成的一种复杂的细胞结构。由于其参与免疫反应过程中T细胞活化的必要步骤，其极具重要性并令人感兴趣。存在于IS中的T细胞受体(TCR)复合物，在免疫系统中具有重要功能并用于保护生物体免受传染性物质的危害。该受体由负责抗原识别的TCR-α和β链的异二聚体组成。这些链与APC的MHC分子以及与TCR共受体CD3的恒定链相互作用。 

干扰TCR信号转导被证明抑制T细胞增殖和活化，引起受损的免疫监视(immune surveillance)。利用该信息对自身免疫性疾病和由免疫反应过度活化引起的其他疾病的治疗是至关重要的。已经证明干扰TCR组装的肽和脂肽例如TCR-α的跨膜结构域，在T细胞介导的(自身免疫性)疾病的几种动物模型中减少临床征象。 

本申请的一位发明人和合作者的国际专利申请号WO 2007/034490提供了来源于T细胞受体α(TCRα)跨膜结构域(TMD)的非对映的肽和脂肽、包含它们的药物组合物及其用于治疗T细胞介导的炎性疾病的用途。 

本申请的发明人之一和合作者的国际专利申请号WO 2007/034489提供了包含T细胞受体恒定区和来源于其的肽的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物有效预防或治疗T细胞介导的炎性疾病。WO 2007/034489的 免疫原性组合物包含选自由以下组成的组的至少一种免疫原：(i)人TCR链的分离的恒定区；和(ii)包含TCR链的恒定区的免疫原性片段的肽。 

HIV-1的包膜蛋白(ENV) 

人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)与其靶细胞的融合事件由其包膜糖蛋白(ENV)介导。ENV被合成作为前体蛋白gp160，并经受被细胞蛋白酶裂解为两个非共价缔合的亚基gp120和gp41。gp120是使宿主趋向性成为可能的表面亚基，而gp41是负责实际膜融合(membrane merger)的跨膜亚基。 

gp41的胞外域包含若干区域(图1A)：N末端融合肽(FP)、融合肽近端区域(FPPR)、N末端七肽重复区(NHR)、二硫键键合的环、C末端七肽重复区(CHR)、膜近端外部区域(MPER)和跨膜结构域(TMD)。主流模型假定gp41胞外域中至少三个构象变化参与促进对应的病毒和细胞膜之间的融合(图1C)：(i)天然非促融合状态，其中gp120亚基遮蔽疏水性gp41胞外域；(ii)gp120结合至受体CD4和共受体诸如CCR5或CXCR4，引起驱动天然状态转换为前发夹结构中间态的主要构象变化，gp41在拉伸的构象中被释放，且FP插入细胞膜中；(iii)gp41折叠为包含核心结构的低能三聚发夹结构构象。 

来源于若干逆转录病毒包膜的保守序列(称为CSK-17)显示抑制T细胞增殖(Cianciolo,G.J.等,Science,1985.230(4724):第453-5页)。在HIV-1ENV的gp41亚基中鉴定的同源序列是被称为免疫抑制单元(ISU)的17肽(Ruegg,C.L等,J Virol,1989.63(8):第3257-60页)。ISU肽来源于gp41的NHR和环区域之间的交界处(图1B)，并能够抑制T细胞增殖。ISU是从HIV-1ENV设计的第一个免疫抑制肽。 

本申请的一位发明人和合作者的国际专利申请号WO 2006/077601涉及来源于HIV gp41融合肽(FP)结构域的肽，其可用于预防或治疗自身免疫性或其他T细胞介导的病理(T cell mediated pathologies)。 

本申请的一位发明人和合作者的国际专利申请号WO 2011/064770涉及来源于HIV gp41跨膜结构域(TMD)的肽，其可用于治疗炎性疾病或紊乱。 

来源于gp41FP结构域和TMD的肽以及来源于TCR-α跨膜结构域的肽为膜插入肽，且其靶为展示在细胞膜表面的TCR或CD3。相反地，ISU肽则通过干扰钙内流和蛋白激酶C(PKC)的功能以不同的方式起作用并抑制TCR信号传导级联的下游。