[发明专利]5-[5-苯基-4-(吡啶-2-基甲氨基)喹唑啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺的氨基磷酸前药

说明书

本公开的领域

本公开一般涉及前药且更具体地说涉及氨基磷酸前药、其组合物及在治疗和预防心律失常、I_Kur-相关病症及其它由离子通道功能所介导的病症中使用此类化合物的方法。

本公开的背景

心房颤动(AF)是最常见类型的心律失常且通常在诊断脉搏时经临床上识别且可用心电图(ECG)进一步确认。AF引起心源性脑栓塞，其因此被认为是极大地影响重要的预后及生活质量的心律失常。已知AF的发作随年龄而增加，且反复地AF中风导致慢性AF (The Journal of American Medical Association, 285:2370-2375 (2001)及Circulation, 114:119-123(2006))。

心脏复极化过程受几个外向电流的调节，其中认为超速延迟整流钾电流(IKur)起主要作用。该电流不存在于心室中且因此代表选择性地调节心房中动作电位(AP)的适宜标靶(Wang. Z等，人心房心肌细胞中的持续的复极化诱导的外向电流：一种类似于K_v1.5的克隆通道电流的新的延迟整流K⁺电流的证据(Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes: evidence for a novel delayed rectifier K⁺ current similar to K_v1.5 cloned channels currents), Circ Res., 73:1061-1076(1993); Courtemanche, M等, 药物治疗和心房颤动诱导的电重构的离子标靶：来自数学模型的观察(Ionic targets for drug therapy and atrial-fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model), Cardiovasc Res., 42:477-489(1999)；及Nattel, S., 50年来关于心房颤动的新观念(New ideas about atrial fibrillation 50 years on), Nature, 415:219-226(2002))。

认为超速激活延迟整流K⁺电流(I_Kur)代表克隆钾通道特定K_v1.5的天然对应物(counterpart)，且尽管其存在于人类心房中，但其表现出在人类心室中缺失。此外，由于其迅速活化及有限的缓慢失活，认为I_Kur显著地促进人类心房的复极化。因此，I_Kur的特异性阻滞剂(其是一种阻断K_v1.5的化合物)将通过延缓人类心房的复极化同时不引起心室复极化的延迟来延长不应性，以克服源自其它化合物的缺点，心室复极化的延迟是在去极化后的致心律失常性及用目前III类抗心律失常剂治疗期间所观察到的获得性长QT综合征的基础。用于预防和治疗AF的经改良药物应延长心房不应期及维持正常窦性心率而不影响心室。

PCT公布号WO 2011/028741 A1公开可用作钾通道功能的抑制剂的化合物，所述化合物用于治疗和预防心律失常、I_Kur-相关病症。此PCT公布的内容以引用方式结合到本文中。

I_Kur抑制剂化合物可显示pH-依赖性溶解度及pH-依赖性生物利用度。为在同时利用胃酸抑制疗法的患者中减轻生物利用度降低的长期可发展性风险，获得将减轻该性质的前药将是理想的。

前药是给予患者时在体内重新生成各个母体分子的新化学实体。前药策略或方法可用以明显地增强药物的性质或克服药物的医药或药代动力学性质中的固有缺陷。各种形式的前药为本领域熟知的且阐述于：

a) Wermuth, C.G等，药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry), 第31章, Academic Press (1996);

b) Bundgaard, H编辑，前药设计(Design of Prodrugs), Elsevier (1985);