[发明专利]作为骨移植替代物的含有部分脱乙酰壳多糖的自硬化生物活性接合剂组合物

说明书

发明领域

本发明在骨折和骨缺陷的医疗领域内，其涉及部分脱乙酰壳多糖的化合物和组合物，及其医学用途。

发明背景

当疾病或创伤引起骨骼空洞时，或无论何时骨折的愈合受损时，通常的外科手术技术涉及从髂骨收集骨头并且将骨移植物转移至受伤部位。将这称为骨自体移植。自体移植用于填补骨空洞，提供了损伤有效愈合需要的骨传导和骨生成特性。通常认为这种技术是整形外科手术的金标准，但由于与骨收集相关的频繁发病，带来了严重的缺陷。因此，工业和学术界同样针对消除对骨自体移植的需求，需要具有骨传导和骨生成特性的骨移植替代物。这样的骨移植替代物通常称为合成骨移植替代物。迄今为止，没有出现单一的产品证明能给实质性地骨缺陷损伤侧提供了骨传导性以及骨生成特性。

壳多糖是从甲壳动物壳获得的天然生物聚合物，但也可以获自其他无脊椎动物和真菌。通过壳多糖聚合物的N-乙酰葡糖胺残基的脱乙酰，通常通过用浓碱水解N-乙酰连接，获得壳聚糖。根据定义，壳聚糖通常描述为D-葡糖胺(D)和N-乙酰-D-葡糖胺(A)的共聚物，其不溶于pH高于6.2(游离胺基的等电点)的水中，但在低于约6.2的pH下溶解。通常，常规壳聚糖共聚物中约75-100％单体单元是D-葡糖胺，可以将其描述为75-100％脱乙酰壳聚糖，或具有75-100％的脱乙酰程度(DD)。因此，这样的材料中的0-25％单体是N-乙酰-D-葡糖胺基因(A)。

当脱乙酰的程度低于约75％时，壳多糖聚合物呈现出不同的溶解特性，这样具有从约75％降至约40％DD的材料通常称为部分脱乙酰壳多糖，在本文中称为PDC。

本发明的发明人之前已经描述了部分脱乙酰壳多糖聚合物和寡聚物的生物特性。WO 03/026677描述了PDC寡聚物用于治疗类风湿性病症的用途。WO 2006/134614讨论了部分脱乙酰壳多糖聚合物和寡聚物的生物特性，并且讨论了这样的寡聚物怎样作为壳多糖酶的阻断剂。

Chae Cho等(J.Craniofacial Surgery Vol.16No 2，2005年3月)描述了使用含有壳聚糖-硫酸钙复合物的固体小球的实验及其对兔子中有缺陷的胫骨的骨生成的作用，使用具有90％DD的壳聚糖。

Yamada等，(J.Biomed.Mat Research Vol.66A no.3，2003年9月1日，pp 500-506)研究和讨论了壳聚糖对生物矿化作用的效果，并且研究了补充至培养基中的壳聚糖对成骨细胞的作用。

Klokkevold等(J Periodontol.1996年11月；67(11):1170-75)评价了壳聚糖对成骨祖细胞分化的作用。

WO 2004/028578公开了用于刺激骨-形成和骨-固结的组合物，其包含骨形态形成蛋白(BMP)作为制剂中的活性成分，使用三聚磷酸盐和壳聚糖的溶液，其中两种溶液将在混合时立即固化，在临床中引起特定的操作问题。

WO 01/41822描述了自胶凝矿物质-聚合物混合制剂，其包含(i)包含溶解的壳聚糖并且具有6.5至7.4pH的水基热胶凝液体成分，和(i i)包含钙的固体成分，所述液体和固体成分混合在一起形成非硬化热胶凝组合物，其在体温下形成凝胶。

WO 2006/057011公开了以1:1比例共同沉淀的羟磷灰石和壳聚糖的固体植入物(壳聚糖具有87％的脱乙酰程度)，以及具有“油灰”-样稠度的组合物，含有总共5％壳聚糖、磷酸钙和聚二甲基硅氧烷，并且固液比为2:1。油灰-糊状物的凝固时间短于6分钟。测试了糊状物用于愈合大鼠中的诱导性骨损伤。

本领域通常认为壳聚糖自身不是骨传导性的(参见，例如，Venkatesan和Kim，“Chi tosan Compos i tes for Bone Tissue Engineering-An Overview(用于骨组织工程化的壳聚糖组合物-综述”，Mar Drugs 2010；8(8)：2252-2266。

为了有效且低成本的骨愈合治疗，仍然很重视可替换的且更有效的，临床应用实用的产品的进一步研发。

发明概述

本发明的发明人已经仔细地研究了部分脱乙酰壳多糖(PDC)聚合物和寡聚物的生物作用，并且研发了新的且有效的刺激新骨组织再生的组合物。本发明提供了可注射的原位自硬化生物活性接合剂材料。本发明的组合物可用作人工骨移植替代物。

组合物具有几个实际益处，如：

-天然和无毒成分，在混合过程中没有冒烟或臭味，