[发明专利]芳香族阳离子肽及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年4月12日提交的美国临时申请No.61/623,348的权益和优先权，该临时申请全文以引用方式并入本文。

技术领域

本文公开了与芳香族阳离子肽有关的组合物和方法。具体地讲，所述组合物和方法涉及与细胞色素c结合的芳香族阳离子肽。

背景技术

本文所公开的芳香族阳离子肽可用于与线粒体功能障碍有关的治疗应用。当施用给需要其的哺乳动物时，所述肽定位于线粒体并改善该细胞器的完整性和功能。细胞色素c是被发现与线粒体内膜存在松散关联的小血红素蛋白，并且是电子传递链的组分。细胞色素c能够催化若干反应诸如羟基化和芳香族氧化，并通过氧化各种电子供体诸如2,2-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)、2-酮-4-甲硫基丁酸和4-氨基安替比林而显示出过氧化物酶活性。

发明内容

在一个方面，本发明的技术提供了使用芳香族阳离子肽或其可药用的盐的方法。在一些实施例中，芳香族阳离子肽包括D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH₂(P-231)、D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH₂和D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH₂(P-231D)中的一种或多种。

在一些方面，本公开提供了与细胞色素c和芳香族阳离子肽有关的方法和组合物。在一些实施例中，该方法涉及增加细胞色素c的还原、增强通过细胞色素c的电子扩散、增强细胞色素c的电子容量、和/或引发细胞色素c周围的新的π-π相互作用。在一些实施例中，包含细胞色素c的样本与有效量的芳香族阳离子肽或其盐接触。在一些实施例中，芳香族阳离子肽为D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH₂(P-231)、D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH₂和D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH₂(P-231D)中的一种或多种。

在一些实施例中，细胞色素c以纯化的、分离的和/或浓缩的形式存在于样本中。在一些实施例中，细胞色素c以天然形式存在于样本中。例如，在一些实施例中，细胞色素c存在于一个或多个线粒体中。在一些实施例中，线粒体被分离。在其他实施例中，线粒体存在于细胞中或细胞制剂中。

在一些方面，本公开提供与线粒体呼吸有关的方法。在一些实施例中，该方法涉及增大线粒体的O₂消耗、增加样本中的ATP合成、和/或增强除去细胞色素c的线粒体内膜(mitoplasts)中的呼吸。在一些实施例中，含有线粒体和/或除去细胞色素的线粒体内膜的样本与有效量的芳香族阳离子肽或其可药用的盐接触。在一些实施例中，芳香族阳离子肽包括D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH₂(P-231)、D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH₂和D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH₂(P-231D)中的一种或多种。

在一些实施例中，线粒体以纯化的、分离的和/或浓缩的形式存在于样本中。在一些实施例中，线粒体以天然形式存在于样本中。例如，在一些实施例中，线粒体存在于细胞中或细胞制剂中。

在一些实施例中，芳香族阳离子肽包括D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH₂(P-231)、D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH₂和D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH₂(P-231D)中的一种或多种。除此之外或作为另外一种选择，在一些实施例中，芳香族阳离子肽包括下列中的一种或多种：

D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH₂

D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH₂

D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH₂

Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH₂

Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH₂

D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH₂

Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH₂

D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH₂