[发明专利]1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮及其作为药物和化妆品的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新型1，3-苯并恶唑-2(3H)-酮类以及它们作为药物，优选作为皮肤病剂以及作为化妆品的应用。这些新型的化合物以内源性大麻素系统为目标，对于治疗和/或预防炎症、刺激、瘙痒、皮肤瘙痒、疼痛、水肿和/或促过敏或过敏病症患者尤其适用。通常它们以包含所述化合物和药学上和/或化妆品上可接受的载体的药物或化妆品组合物局部地施用于哺乳动物的皮肤或粘膜。

背景技术

内源性大麻素系统(endocannabinoid system，ECS)包括大麻素受体(CB₁和CB₂，TRPV1和可能的GPR55)、花生四烯酸衍生的配体和它们的调节酶。内源性大麻素系统在外周组织中的重要性已经在大量的近期研究中得以证实(可参见：Di Marzo V.Targeting the endocannabinoid system：to enhance or reduce？Nat Rev Drug Discov.2008May；7(5)：438-55)。而外周内源性大麻素系统的激活经常与抗炎和免疫抑制作用相关，ECS在皮肤中的作用更为复杂。CB₂受体激活已被证明可引发起起局部镇痛作用的内咖肽(可参见：Ibrahim MM，Porreca F，Lai J，Albrecht PJ，Rice FL，Khodorova A，Davar G，Makriyannis A，Vanderah TW，Mata HP，Malan TP Jr.CB2cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids.Proc Natl Acad Sci U S A.2005Feb22；102(8)：3093-8)。通过研究CB受体基因敲除小鼠，已经观察到ECS和CB₁受体能够抑制过敏性接触性皮炎的发病(可参见：Karsak M，Gaffal E，Date R，Wang-Eckhardt L，Rehnelt J，Petrosino S，Starowicz K，Steuder R，Schlicker E，Cravatt B，Mechoulam R，Buettner R，Werner S，Di Marzo V，Tüting T，Zimmer A.Attenuation of allergic contact dermatitis through t endocannabinoid system.Science.2007Jun 8；316(5830)：1494-7)。有趣的是这项研究显示，以脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase，FAAH)作为大麻素降解抑制剂可能是一种治疗不同形式皮炎的有前途的方法。总之，皮肤中的内源性大麻素系统是存在的，CB₁和CB₂受体在角质细胞和成纤维细胞中都已检测到，并且内源性大麻素释放到皮肤中，它们似乎在其中调节炎症相关的多个信号。大麻素(花生四烯酸乙醇胺)发挥出强效的抗炎作用和抗过敏作用(可参见：Leonti M，Casu L，Raduner S，Cottiglia F，Floris C，Altmann KH，Gertsch J.Falcarinol is a covalent cannabinoid CB₁ receptor antagonists and induces pro-allergic effects in skin.Biochem.Pharmacol.2010，79：1815-1826)。而且，大麻素再吸收抑制剂已被证实产生一些有益效果，包括对于神经性疼痛和外周疼痛(可参见：Yates M L，Baker EL.Inactivation and Biotransformation of the endogenous cannabinoids anandamide and 2-arachidonoyl glycerol.Mol.Pharmacol.2009，76：11-17)。但是，潜在机理尚未被完全理解，并且仍然存在大量待解答的问题。

WO2010/136221公开了2E，4E-十二碳二烯酰胺以及它们作为药物和化妆品的应用。

因此，本发明要求保护的1，3-苯并恶唑-2(3H)-酮类并未在现有技术中公开，更不用说适用于治疗和预防皮肤疾病且有积极的表现。