[发明专利][(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰基)氨甲酰基]-2-乙烯基环丙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的口服固体给药制剂

说明书

技术领域

本申请大体上涉及水溶性差的药物化合物的口服固体给药制剂(oral solid dosage formulation)，所述药物化合物显示出食物对口服生物利用度的显著作用。具体地，本申请涉及阿舒瑞韦(asunaprevir)即[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰基)氨甲酰基]-2-乙烯基环丙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的新口服固体给药制剂、给药包含所述化合物的制剂以提供比口服给药包含所述化合物的溶液剂所实现的总血浆浓度大的总血浆浓度分布的方法和使用所述制剂以治疗和/或抑制丙型肝炎病毒及其所引起的感染的方法。

背景技术

式(I)化合物即阿舒瑞韦即[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰基)氨甲酰基]-2-乙烯基环丙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯是一种选择性NS3蛋白酶抑制剂且可用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)：

式(I)化合物及其制备先前已经描述在2006年2月7日授权的美国专利6,995,174、1988年11月11日授权的美国专利7,449,479和2011年3月29日授权的美国专利7,915,291中。

阿舒瑞韦是一种水溶性差的化合物，其在各种制剂中已经显示出显著的食物作用(food effect)。本申请所提供的口服固体给药制剂可通过常规湿法制粒技术来制备、适于固定的剂量组合、减轻食物作用和增加所述化合物在禁食状态下的生物利用度。

对阿舒瑞韦的临床研究已经显示当前制剂由于在试验中观察到的低生物利用度和食物作用而需要改善。已经令人惊讶地发现使用聚乙二醇1000琥珀酸d-α生育酚(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)(维生素E TPGS)的口服固体给药制剂使生物利用度得以提高并且使在当前临床制剂及所提出的其它制剂中观察到的食物作用得以减轻。

维生素E TPGS是一种公知的生物利用度提高剂(bioavailability enhancer)。由于其熔点是低的，因此少有报道其用于固体给药制剂。对于该制剂，维生素E TPGS用作粘合剂、表面活性剂、增溶剂、润滑剂和生物利用度提高剂。尽管没有对所涉及的机制进行总结，但是令人惊讶和预料不到地发现当维生素E TPGS与制剂中所使用的一种或多种其它表面活性剂例如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠组合时，所述制剂能够减轻就其它制剂所观察到的食物作用。尚未知晓单独或与其它表面活性剂组合给药的维生素E TPGS能够减轻食物作用。

因此，所观察到的是，使用仅约4-5％维生素E TPGS就使生物利用度提高三倍并且使食物作用得以显著减轻。

因此，本申请目的是制备口服固体给药制剂，其将提高低溶解性API例如阿舒瑞韦的生物利用度且减轻所观察到的任何食物作用。

发明内容

本申请涉及式(I)化合物的口服固体给药制剂、给药包含所述化合物的制剂以提供比口服给药包含所述化合物的溶液剂所实现的总血浆浓度大的总血浆浓度分布的方法和使用所述制剂来治疗和/或抑制丙型肝炎病毒的方法。

具体实施方式

在第一个方面，本申请涉及下式化合物I的口服固体给药制剂：

在第二个方面，本申请公开了口服固体给药制剂，所述制剂包含至少一种药物(pharmaceutical agent)，所述药物包括范围为30-80％重量/重量的下式化合物I：

且包含范围为所述总制剂重量的2-20％重量的生物利用度提高剂。

在第二个方面的一个实施方案中，本申请公开了所述口服固体给药制剂，其中包含范围为2-10％的表面活性剂。

在第二个方面的另一个实施方案中，本申请公开了所述口服固体给药制剂，其中所述活性药物以至少约40％重量/重量的量包含在所述制剂中。

在第二个方面的另一个实施方案中，本申请公开了所述口服固体给药制剂，其中所述活性药物以至少约50％重量/重量的量包含在所述制剂中。

在第二个方面的另一个实施方案中，本申请公开了所述口服固体给药制剂，其中所述活性药物以至少约60％重量/重量的量包含在所述制剂中。