[发明专利]制备N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法

说明书

本发明涉及一种在特定的铂催化剂下通过N-[(5-氯-2-异丙基苯基)亚甲基]环丙胺的氢化来制备N-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法。

在文献中描述了用于溴化强烈失活的芳香化合物，例如对-烷基取代的硝基苯或硝基苯本身的制备方法。已经公开了通过铁和溴来溴化对-硝基乙苯的产率非常低(粗产物产率55％，蒸馏后产率34％)且需要超过24小时的长反应时间(J.Am.Chem.Soc.1950,72,2804)。使用铁和溴来溴化硝基苯的产率一直为分离的化合物的60-75％(参见《有机合成(Organic Synthesis)》1941,Coll.Vol.1,123,同上1928,第8卷,48)其他可能的使用溴酸钾溴化失活的芳香化合物的方法是已知的。(J.Org.Chem.1981,46,2169-2171)。不过，从安全角度来看这些反应都是有问题的，因为溴酸钾在超过70％的强硫酸溶液中会发生分解。此外，通过使用在半浓缩的硫酸中的N-溴代琥珀酰亚胺来进行对-硝基甲苯或硝基苯的溴化是已知的(Org.Lett.2006,8,645–647,J.Org.Chem.1965,30,304-306)。不过，该反应需要N-溴代琥珀酰亚胺作为溴化剂。已发现二甲基二溴乙内酰脲明显更有效(参见Bull.Chem.Soc.Jpn.1994,67,1918-1921)。不过，该方法中使用三氟甲烷磺酸(一种非常贵的试剂)作为质子源，使得该工业方法不经济。在同一篇引用文献中同样描述了使用硫酸作为质子源。不过，其使用二氯甲烷作为溶剂(从环境和加工工艺方面来看二氯甲烷是有问题的溶剂)，且得到的对-硝基甲苯的溴化最大产率为84％。二溴异氰尿酸也是已知的用于失活的芳香化合物的溴化剂(Organikum,22nd edition,Wiley-VCH,第367-368页)。

此外，已知可使用低于化学计量的量(0.5当量)的硫酸银将对-硝基枯烯转化成溴硝基枯烯(参见WO 2009/05674,J.Org.Chem.1963,28,1917-1919)。此外，在WO 2009/055674中，分离的所需的化合物的产率仅为18％。这两种方法都使得生成成本非常高。

硝基卤代芳香化合物的还原也在文献中描述。合适的还原剂是连二亚硫酸钠(Tietze,Eicher在《反应与合成(Reaktionen und Synthesen)》中,Thieme Verlag 1981,136ff.)、硫化钠、硫化铵(应用催化A：概述2006(Applied Catalysis A:General 2006)，301,251–258)、二硫化钠(锡在芳烃的还原反应中，《有机反应(Organic Reactions)》(纽约),1973,20,455-477)、水合肼(Chem.Rev.1965,65,51-68)、铁与矿物酸或路易斯酸的组合，所述矿物酸例如盐酸、硫酸、乙酸(Adv.Synth.Catal.2005,347,217-219)、甲酸，所述路易斯酸例如硫酸铁(II)(Org.Synth.1955,Coll.Vol.3,56；同上.1948,Vol.28,11)、氯化铁(III)(Ber.dtsch.Chem.1927,1173-1182)、铝化合物(J.Chem.Soc.Pak.1988,10,393-395)、铂催化剂(Chem.Cat.Chem.2009,1,210-221；合成2003,11,1657-1660:添加剂例如ZnX₂(X＝Cl,Br,I)、氯化铝(III)、溴化镁以及氯化铜(I)和溴化铜(II))、阮内(Raney)镍(Tietze,Eicher在《反应与合成》中,Thieme Verlag 1981,466ff.)和抗坏血酸(Commun.Fac.Sci.Univ.Ank.Serie B 1988,34,159-162)。此外，在文献中已知芳族硝基化合物可通过使用络合物硼氢化物(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠)和铝酸盐(例如氢化锂铝或氢化二异丁基铝)来还原。本领域技术人员了解合适的反应条件。

通过使用桑德梅尔(Sandmeyer)反应进行芳香化合物氯化的制备方法已在文献中描述(例如Organikum第22版,Wiley-VCH,640ff.)。3-溴-4-异丙苯胺的重氮化已在J.Org.Chem.1963,28,1917-1919and J.Chem.Soc.1952,4443ff中描述。