[发明专利]含有生物治疗剂和胍或胍衍生物的水性药物组合物以及包含所述组合物的注射剂

说明书

本发明涉及一种水性药物组合物，特别是适合作为注射剂，特别是玻璃体内注射剂的水性眼用组合物。所述组合物包含趋向于提高组合物的粘度的生物治疗剂(例如，特异性结合至C5蛋白质的分离的单克隆抗体)和趋向于降低组合物的粘度的胍和/或胍衍生物(例如，L‑精氨酸)。

相关申请的交叉引用

本申请要求基于2012年5月25日提交的美国临时专利申请序列号61/651,588的优先权。

发明领域

本发明涉及一种水性药物组合物，特别是水性眼用组合物，其适合呈注射剂，特别是玻璃体内注射剂形式，所述组合物包含生物治疗剂(例如，分离的单克隆抗体，其特异性结合至C5蛋白质)，和胍和/或胍衍生物(如L-精氨酸)。

发明背景

医药行业已经开发包含生物治疗剂(如生物制剂，如单克隆抗体)的组合物多年用于治疗各种疾病。这样的生物制剂往往是相对大的分子，它们非常适合于口服递送和某些形式的肠胃外递送。然而，生物制剂对于通过注射，尤其是通过玻璃体内注射来递送可能会造成劣势。由于它们的大小，生物制剂在包含于水性组合物中时，经常赋予那些组合物相当大的粘度。进而，这样的组合物可能难以通过注射装置(例如，注射器)来施用。然而，将生物制剂注射于疾病或病症部位是非常合乎需要的。

其结果是，医药行业已投入大量资源来开发技术以降低包含生物制剂如单克隆抗体的水性组合物的粘度。虽然此行业已经成功地试图降低很多含有生物制剂的水性组合物的粘度，但是形成适用于注射，特别是玻璃体内注射的组合物可能是特别艰巨的。尤其对于玻璃体内注射，典型地需要使用非常小号的针(即，典型地至少28号并且更典型地至少30号)，以避免伤害眼睛。然而，推动粘稠的组合物穿过这样的小针是特别不合需要的，因为医生可能难以确定在所需的速率下递送组合物所使用的适当量的力。

玻璃体注射对于治疗视网膜疾病，如年龄相关性黄斑变性(AMD)是特别理想的因为通常使用注射装置(例如，具有针头的注射器)将注射剂定位于接近于视网膜的玻璃体中，所述视网膜位于眼睛后部。最近，人们已经发现，IgG1/λ同种型单克隆抗体能够延缓年龄相关黄斑变性(AMD)的进展，参见美国专利申请号20100034809，其出于所有目的以引用方式并入本文。遗憾的是，IgG1/λ同种型单克隆抗体，与许多这样的抗体一样，趋于显著提高水性组合物的粘度，使得难以用玻璃体内注射剂形式递送。

用于降低含有单克隆抗体的水性组合物的粘度的一种机制是包括能够使粘度降低的一些量的一种或多种选定的化合物。已发现精氨酸，尤其是L-精氨酸可特别有效地降低水性组合物的粘度。然而，已经表明精氨酸，尤其是L-精氨酸对于眼睛和其它人体组织可能是有毒的。参见：Retinal Toxicity of Commercial Intravitreal Tissue PasminogenActivator Solution in Cat Eyes,Charles J Hrach,MD；Mark W.Johnson,MD；AdamS.Hassan,MD；Bo Lei,MD；Paul A.Sieving,MD,Phd；Victor M.Elner MD,PhD,ArchOphthalmol.2000；118:659-663；以及Retinal Toxicity of Recombinant TissuePasminogen Activator in the Rabbit,Mark W.Johnson,MD；Karl R.Olsen,MD；EleutHernandez；W.David Irvine,MD；Robert N.Johnson,MD,Arch Ophthalmol.1990；108(2):259-263。因此，医药界，特别是眼科界避免在眼用组合物中使用如精氨酸，尤其是L-精氨酸的化合物来降低粘度。

然而，出乎意料的是，本发明的组合物的发明人已经发现，一组化合物，特别是精氨酸可以相对低的浓度使用来降低含有特定生物制剂例如单克隆抗体，特别是IgG1/λ同种型单克隆抗体的水性组合物的粘度。此外，已经发现，粘度可以充分降低以适合于注射，甚至适合于玻璃体内注射，而不损害视网膜或其它眼组织。