[发明专利]共聚物缀合物

说明书

本申请一般性地涉及含有侧(pendant)官能团的生物相容的水溶性聚合物以及制备它们的方法，并且特别涉及用于多种抗癌药物递送应用的共聚物聚谷氨酸氨基酸缀合物。

背景

技术领域

本申请一般性地涉及含有侧(pendant)官能团的生物相容的水溶性聚合物以及制备它们的方法，并且特别涉及用于多种药物(例如抗癌药物)递送应用的共聚物聚谷氨酸氨基酸缀合物。

背景技术

已使用多种系统用于递送药物。例如这样的系统包括胶囊、脂质体、微粒、毫微粒和聚合物。已表征并研究了数种聚酯系生物可降解系统。一些就药物递送应用的设计与性能进行了最好的表征的生物材料为聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)和它们的共聚物聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)。参见Uhrich,K.E.等人,Chem.Rev.(1999)99:3181-3198和Panyam J.等人,Adv Drug Deliv Rev.(2003)55:329-47。也对基于聚原酸酯的生物可降解系统进行了研究。参见Heller,J.等人,Adv.Drug Del.Rev.(2002)54:1015-1039。此外，研究了聚酸酐系统。这样的聚酸酐通常为生物相容的，并可在体内降解为相对无毒的化合物，其从身体以代谢物的形式消除。参见Kumar,N.等人,Adv.Drug Del.Rev.(2002)54:889-91。

认为氨基酸系聚合物为可能的新生物材料来源。已研究具有良好生物相容性的聚氨基酸用于递送低分子量的化合物。相对少量的聚谷氨酸和共聚物被鉴定为用于药物递送的候选材料。参见Bourke,S.L.等人,Adv.Drug Del.Rev.(2003)55:447-466。

所给药的疏水性抗癌药物、治疗蛋白质和多肽经常遭受差的生物利用度。这样的差的生物利用度可能是由于疏水性药物与水溶液二相性溶液的不相容性和/或这些分子通过酶降解从血液循环中的快速移除。一项用于提高所给药的蛋白质和其它小分子药剂的效力的技术需要将所给药的药剂与聚合物(诸如聚乙二醇(PEG))分子缀合，所述聚合物分子可提供对于体内酶降解的保护。这样的“PEG化”通常改善所给药的药剂的循环时间，并由此改善其生物利用度。

然而PEG在某些方面有缺点。例如，由于PEG为线性聚合物，与支化聚合物相比，由PEG所得的位阻保护作用是有限的。PEG的另一个缺点为其通常在其两个末端能够衍生化。这限制了可被缀合至PEG的其它功能分子(例如有助于将蛋白质或药物递送至特异组织的那些)的数目。

聚谷氨酸(PGA)是为了使疏水性抗癌药物增溶所选择的另一聚合物。已报道一些缀合至PGA的抗癌药物。参见Chun Li.Adv.Drug Del.Rev,(2002)54:695-713。然而，目前这些PGA聚合物没有已被FDA批准的。