[发明专利]含有T-细胞表位的B细胞受体复合体结合蛋白质

说明书

本发明涉及这样的多肽，其包含a)结合选自CD22、CD19、CD20和CD21的至少一个蛋白质的结合肽，和b)包含至少一个T-细胞表位的免疫原性肽，其用于针对B-细胞过度增殖接种受试者或用于在受试者中调节免疫应答。本发明进一步涉及编码所述多肽的多核苷酸和载体及包含该多肽的宿主细胞。其还涉及用于刺激抗原特异性T-细胞的方法，其包括a)使抗原呈递细胞(APC)与本发明的多肽、多核苷酸或载体接触，b)使所述APC与T-细胞接触，和c)由此刺激对所述至少一个T-细胞表位特异的抗原特异性T-细胞；涉及用于针对B-细胞过度增殖免疫受试者的方法、用于针对传染物免疫受试者的方法，和用于在受试者中诱导耐受性的方法。

通过免疫，受试者的免疫系统针对抗原变得强化。尤其是，适应性免疫系统(即赋予个体免疫系统识别、记忆和处理潜在病原体能力的免疫系统的一部分)已经具有强大的医学重要性(Kaech等(2002),Nature Reviews Immunology 2(4):251-62；Pulendran和Ahmed(2006),Cell 124(4):849-63)。一方面，适应性免疫系统已经被广泛开发用于接种，以赋予针对另外潜在致死疾病的免疫性。其也已经用于通过识别肿瘤抗原消除癌细胞，取得了一定的成功。另一方面，适应性免疫系统的衰减在这样的疾病，像例如变态反应、哮喘或自身免疫性疾病中具有重要性，在所述疾病中强免疫应答是不合适的。

尽管接种整体上成功，但是存在若干引起疾病的物质，像病毒(例如人免疫缺陷病毒、EB病毒)、细菌(例如，葡萄球菌种(Staphylococcus spec.)、Borellia spec.)、真核病原体(例如锥虫种(Trypanosoma spec.))，还有癌细胞，其已经难以易于接种。其原因是复杂的并且在很大程度上取决于特定物质的性质，还取决于待接种的个体的生理状态。对于一些引起疾病的物质，已经设计在接种过程中强化免疫应答的方法，像使用病毒样颗粒代替可溶性抗原、包括佐剂、使用活疫苗等。还建议通过向专门的抗原呈递细胞，即巨噬细胞、树状细胞和B-细胞递送合适的表位(其通常是肽)来加强免疫应答。

B-细胞在免疫系统中的主要作用是在其激活后产生抗原特异性抗体。激活需要B-细胞表面上的B-细胞-受体(BCR)开始结合其近亲抗原。BCR的这种激活导致B-细胞的激活，其经历成熟和克隆扩张，随后以这种方式产生的部分细胞变成产生对所述抗原特异的抗体的浆细胞。BCR介导该激活；其由能够特异地识别一种抗原结构的膜结合抗体分子与若干共同受体(包括CD21和CD19)一起组成。已知B-细胞的两个其他表面分子CD20和CD22至少短暂地与BCR相互作用并分别充当正调节物和负调节物。因此，在更广泛意义上可以认为它们是BCR复合体(BCRC)的成员。全部四个分子共有的是其内在化到细胞质囊泡中及其在配体结合后与内体融合。

适应性免疫系统的另一个重要分支是表位特异性T-细胞。在人中，这些细胞在其表面上具有T-细胞-受体，其识别结构域对抗原性肽(T-细胞表位)和主要组织相容性复合体(MHC)蛋白质之间的确定的复合体特异。如果T-细胞-受体参与近亲相互作用，那么所述T-细胞在免疫应答中变成激活的、增殖并执行其激活或抑制任务。

MHC分子有两种形式：MHC类型I在每个人细胞的表面上表达并基本上随机呈递来自细胞溶胶中存在的蛋白质的肽；因此它们给出了细胞蛋白质所有组成成分的连续概貌并允许例如在细胞的病毒感染或致癌作用中识别非正常的蛋白质表达。为了识别MHC类型I分子-肽复合体，T-细胞受体需要CD8表面蛋白质作为共同受体。因此存在表达CD8共同受体的T-细胞的亚类，称为CD8+-T-细胞；其主要但非唯一的功能是清除呈递肽的体细胞，其表明所述细胞中的潜在的致病过程，例如病毒感染，这是为什么它们也称为细胞毒性T-细胞的原因。