[发明专利]在中性环境中具有良好抗性的药物保护性涂层的制备

说明书

本发明涉及在中性环境中具有良好抗性的药物保护性涂层，其中为了掩蔽气味或者保护以防湿气，药物剂型具有基于以部分中和形式存在的阳离子共聚物的膜涂层，所述阳离子共聚物通过包含甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的单体混合物自由基乳液聚合而得到。本发明还涉及相应涂层的制备和相应涂料组合物在制备在中性环境中具有良好抗性的保护性涂层中的用途。

当制备具有讨厌味道的活性成分的药物剂型时，存在向剂型提供涂层的基础问题，所述涂层一方面容许在口腔的中性环境中的良好味道掩蔽，但另一方面不具有过大的层厚度。该问题也出现在生产具有保护性涂层以保护湿气敏感性活性成分的包衣药物形式中。

过厚的涂层不仅是美学上不满意的，因为它们比美丽光滑的更粗糙，而且在经济上不满意，因为需要更多的涂料组合物产生更大的层厚度，此外，加工时间更长。此外的事实是过厚的涂层导致活性成分在胃的酸性环境中不想要的更慢释放，在那里它们应该尽可能快地释放活性成分。开发涂料组合物的目的因此总是制备尽可能最薄的膜涂层，但这些必须满足功能要求，如同在现在味道掩蔽的情况下。因此，理想的施涂量通常为1-20mg/cm²。

就味道掩蔽而言，涂层还必须稳定合适的时间。尤其是在口中快速分解的剂型(所谓的“口服分散片剂”)的情况下，其中具有味道掩蔽涂层的活性成分晶体或活性成分微丸嵌入在口腔环境中快速分解的基体中，通常出现包衣活性成分晶体或微丸暂时被捕获在牙齿间的空间中。如果涂层然后具有不适于在口腔的中性环境中分解的稠密性，则可因此出现不愉悦的味觉。关于合适涂层的要求因此是在中性pH值下至少1小时，优选甚至2小时的对活性成分释放的适当抗性。

另一要求是形成所用涂料组合物的基础的成膜聚合物在水中的良好再分散性。用于味道掩蔽的成膜聚合物通常为在中性环境中不溶于水，但在多种情况下快速溶于胃的酸性环境中以促进活性成分的快速释放的pH相关可溶性聚合物。

为提供用于具有低残余单体含量的药物涂层的基料，DE-B 2512238教导了通过将聚合物分散体喷雾干燥而得到的粉末在制备用于这些药物形式的涂渍溶液中的用途。关于用于喷雾干燥的分散体，参考DE 1090381、DE 1219175和DE 2135073。

DE 3049179 A1为DE 2512238的附加申请，并涉及通过根据最后提到的文件的教导以还包含增塑剂的含水悬浮液的形式喷雾干燥而得到的粉末在通过热胶凝制备涂层中的用途。

WO 00/05307研究了提供用于药物形式的涂层和基料，其包含具有具有叔氨基的单体基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物，目的是可简单的干燥或含水进一步加工。

WO 02/067906涉及与WO 00/05307所述那些相比，具有改进的水蒸气渗透性的涂覆和粘合组合物。此处，涂覆和粘合组合物使用包含如下组分的混合物制备：(a)粉末形式且具有1-40μm的平均粒度的(甲基)丙烯酸的C₁-C₄酯和具有叔铵官能团的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物，(b)具有至少14的HLB值的乳化剂，和(c)C₁₂-C₁₈单羧酸或C₁₂-C₁₈羟基化合物。

WO 2004/019918描述了在其组成方面相当于WO 00/05307和WO02/067906所述那些的涂覆和粘合组合物。

EP88951 A2描述了使用基于乳液聚合物的水分散涂料组合物涂覆药物的方法，其中涂料组合物可以部分地以盐形式存在。涂料组合物也可由再分散的粉末得到。

WO 97/42255描述了可再分散于水溶液中且包含带有游离酸或碱的共聚物的聚合物粉末的喷雾干燥，其中在喷雾干燥以前，必须借助缓冲剂体系调整分散体的pH。

EP 262326 A2描述了制备可再分散塑料粉末的方法。

WO 2009/016258公开了如根据本发明所用基于甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的阳离子聚合物的聚合物水分散体的制备及其在涂覆药物中的用途。尽管描述了阳离子聚合物可以为部分中和的，非常一般性地列出了一系列无机和有机酸适于部分中和。

然而，用以部分中和形式存在的迄今所知的涂料组合物，存在用其涂覆的剂型对在口腔的中性环境中的过早分解具有不满意的抗性的问题。再分散性通常也不令人满意。

本发明的目的是提供赋予药物剂型对过早活性成分释放的良好抗性，同时在水中具有良好再分散性的涂料组合物。