[发明专利]具有PEG取代的α-羟基膦酸酯壳的超顺磁纳米颗粒

说明书

本申请公开了纳米颗粒，特别是超顺磁氧化铁的纳米颗粒，其适用于铁治疗和诊断成像，例如磁共振(MR)。所公开的纳米颗粒已经过含有聚乙二醇作为亲水部分的α‑羟基膦酸结合物处理，以使得纳米颗粒足够亲水，以适用于诊断成像。在改性亲水纳米颗粒中，所公开的是其中改性结合物的亲水部分为基于聚环氧乙烷的聚合物，并且分子量大于5,000道尔顿并且小于或等于约30,000道尔顿的那些。意外地，当与其中基于PEG的亲水部分的分子量小于5,000的类似纳米颗粒相比时，这些纳米颗粒在肝脏中具有更快速和完全的保留纳米颗粒处理。

背景

本发明总体上涉及纳米颗粒，特别是基于过渡金属氧化物的那些，其已经过α-羟基膦酸衍生物处理，使得它们足够亲水，以形成稳定的含水悬浮液。改性纳米颗粒可用于需要亲水性的应用，例如在诊断成像(例如，通过磁共振成像(MRI))中用作治疗剂和用作造影剂。

在一些应用中，例如，当用作造影剂或治疗剂时，还期望纳米颗粒具有明确的可再现的结构并且顺从安全测试。因此，需要不会由于纯化而使它们的亲水性劣化、并且在含有电解质的含水介质中显示悬浮稳定性的亲水纳米颗粒。例如，在制备体内用于人受试者的造影剂时，候选纳米颗粒通常经历纯化，并且预期在等渗含水介质(即，含有约150 mM NaCl的介质)中显示悬浮稳定性。通过用分子量高达约5,000道尔顿的α-羟基膦酸-PEG结合物涂布过渡金属氧化物颗粒，增强纳米颗粒在盐水中的亲水性和稳定性的努力已取得一些成功。

迄今为止，关于这些改性颗粒的体内行为，可得到很少(如果有的话)信息。特别是，当开发纳米颗粒用于诊断成像，或如果预期用作治疗剂时，与在身体中的停留时间相关的参数是重点考虑的。来自未加工的氧化铁纳米颗粒的残余的MR信号保持为强MR信号，当在临床工作流程中需要重复该剂的剂量时，这是不期望的。关于这一点，不论增强的稳定性，本文公开的改性纳米颗粒呈现改进的处理，例如在肝脏中。

概述

以前观察到，提高基于α-羟基膦酸的涂布材料的聚乙二醇(PEG)分子量使所得到的超顺磁氧化铁(SPIO)纳米颗粒偏向更稳定的特性和更长的血液半衰期。出乎意料的是随后的观察结果：尽管在血液和血清中提高的稳定性，具有PEG大于5000分子量的α-羟基膦酸-PEG结合物的SPIO呈现对保留的剂量更快速的肝脏处理。因此，本公开涉及涂布有α-羟基膦酸结合物的SPIO，其包括分子量大于约5,000道尔顿并且小于或等于约30,000道尔顿的PEG。在一个实施方案中，例如，相对于具有分子量低于5,000道尔顿的PEG的相同涂布材料，具有与分子量大于5,000道尔顿的PEG的结合物具有意外地更快速和完全的肝脏处理。

因此，在一方面，本发明涉及一种纳米颗粒组合物，所述组合物包含具有氧化铁核的纳米颗粒，其附着有α-羟基膦酸酯部分，其中所述α-羟基膦酸酯部分具有式I的结构：

式I

其中S为间隔基，L为S和R之间的键，R为聚(乙二醇)，Z为在PEG链的ω端的烷氧基或羟基封端，其中所述PEG的分子量大于约5000道尔顿并且小于或等于约30,000道尔顿，并且o=0或1。

在一些实施方案中，S为直接键、未取代的或取代的脂族或脂环族基团、杂脂族基团，在一些情况下，为长度为1-10个碳原子的直链烷基，L为直接键、羰基、醚基团、酯基团、仲胺或叔胺、季胺基团、酰胺基团、氨基甲酸酯基团或脲基团。

特别关注的是，结合物不包括与人组织可能具有不期望的反应的基团或部分。因此，方便的是，当附着于纳米颗粒时，结合物显示约-40 mV至40 mV之间的ζ电位，优选约-15mV至15 mV之间，尤其关注的是，当这样附着时，其显示基本上中性的ζ电位。

对于用于处理要体内用于人受试者的纳米颗粒的结合物，还方便的是，α-羟基膦酸和PEG之间的键为烃，即，在结构I中，S为单键。

本公开还涉及一种使用PEG-取代的α-羟基膦酸酯涂布的纳米颗粒诊断成像的方法，所述方法包括：