[发明专利]可溶性环氧化物水解酶的酰基哌啶抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年2月1日提交的美国临时申请号61/593,805的优先权，所述美国临时申请出于所有目的整体并入本文。

关于在联邦赞助的研究和开发下作出的对发明的权利的声明

本发明根据国家环境卫生科学研究所授予的授权号ES002710下的政府资助产生。政府享有本发明中的某些权利。

发明背景

环氧化物水解酶(EH，EC 3.3.2.3)通过水的加成催化环氧化物或芳烃氧化物水解为其相应的二醇(参见Oesch,F.等,Xenobiotica 1973,3,305-340)。一些EH在各种化合物的代谢作用中起重要作用，所述各种化合物包括激素、化学治疗药物、致癌物、环境污染物、真菌毒素以及其它有害外来化合物。

存在两种充分研究的EH，微粒体环氧化物水解酶(mEH)和可溶性环氧化物水解酶(sEH)。这些酶的关系非常远，具有不同的亚细胞定位，并且具有不同但部分重叠的底物选择性。已知可溶性EH形式和微粒体EH形式在降解一些植物天然产物方面彼此互补(参见Hammock,B.D.等,COMPREHENSIVE TOXICOLOGY,Oxford:Pergamon Press 1977,283-305和Fretland,A.J.等,Chem.Biol.Intereract2000,129,41-59)。

sEH的主要作用是在脂质环氧化物的代谢作用方面，包括花生四烯酸(参见Zeldin,D.C.等,J.Biol.Chem.1993，268,6402-6407)、亚油酸(参见Moghaddam,M.F.等,Nat.Med.1997,3,562-567)，一些作为内源性化学介体的酸(参见Carroll,M.A.等,Thorax 2000,55,S13-16)的代谢作用。已知花生四烯酸的环氧化物(环氧二十碳三烯酸或EET)和其它脂质环氧化物和二醇是血压的效应子(参见Capdevila,J.H.等,J.Lipid.Res.2000,41,163-181)和血管渗透性的调节剂(参见Oltman,C.L.等,Circ Res.1998,83,932-939)。EET的血管舒张性质与导致血管平滑肌超极化的钙激活钾通道的开放状态可能性增加相关(参见Fisslthaler,B.等,Nature 1999,401,493-497)。由sEH引起的花生四烯酸环氧化物的水解减弱这种活性(参见Capdevila,J.H.等,J.Lipid.Res.2000,41,163-181)。EET的sEH水解还调节其并入到冠状动脉内皮磷脂中，表明由sEH引起的内皮功能的调节(参见Weintraub,N.L.等,Am.J.Physiol.1992,277,H2098-2108)。最近已示出用选择性sEH抑制剂治疗自发性高血压大鼠(SHR)显著降低了其血压(参见Yu,Z.等,Circ.Res.2000,87,992-998)。另外，据称雄性敲除sEH小鼠具有比野生型小鼠显著更低的血压(参见Sinal,C.J.等,J.Biol Chem.2000,275,40504-405010)，然而随后的研究证明随着繁殖回到C57b小鼠中，20-HETE水平为了补偿血浆EET的增加而增加(参见Luria,A等,J.Biol.Chem.2007,282:2891-2898)。