[发明专利]包含丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种包含于脂质材料中的丙酸氯倍他索以及全反式维A酸固体分散体及其制备方法，以及含有该固体分散体和药学上可接受载体的药物组合物。

背景技术

丙酸氯倍他索和维A酸均为常用的外用皮肤病治疗药物，主要用于治疗银屑病、痤疮、皮炎、湿疹疾病，疗效确切。本申请人的专利申请CN1234365C公开了一种丙酸氯倍他索和维A酸的复方制剂，通过两种药物的配伍制剂组合，丙酸氯倍他索可以减轻维A酸的皮肤刺激性症状，而维A酸可以减轻丙酸氯倍他索引起的皮肤萎缩。临床实验结果表明，组成复方后，两者疗效增强，不良反应减轻，基于该专利，江苏圣保罗药业有限公司开发出复方丙酸氯倍他索软膏(商品名“金纽尔”)，用于治疗寻常性银屑病。该专利提供一种丙酸氯倍他索和维A酸的软膏制剂及其制备方法，其主要油性基质为羊毛脂和黄凡士林，但由于丙酸氯倍他索以及维A酸均不能直接溶解于羊毛脂和黄凡士林中，因此其制备过程中首先把药物溶解于乙醇中，再进一步与羊毛脂、黄凡士林等油性基质混合，由于乙醇与处方中其他油脂性成份不能完全互溶，因此乳化均匀比较困难，需要长时间高速剪切均质乳匀，以保证药物均匀分散于软膏基质中。此种分散方式的原理是采用高速剪切均质乳匀方式使乙醇以小液滴的形式分散于油相基质中，属于相不稳定体系，在30℃以上条件下，整个体系流动性增加，会发生相分离现象(分层现象)，由于药物在不同相中溶解度不同，导致药物在制剂中分布不均，会导致同一批次的不同最小包装单位制剂样品含量不均、同一最小包装单位制剂样品中不同位置的药物含量不均，甚至会超过质量标准所规定的含量限度范围(根据复方丙酸氯倍他索软膏产品的注册标准(YBH01012004)规定：本品含丙酸氯倍他索C25H32CLF05)应为标示量的90.0～110.0％，含维A酸(C20H2802)应为标示量的90.0～110.0％)，从而影响疗效，并存在可能的毒副作用。因此制剂在运输和储存过程中均要求20℃以下条件下进行。

本申请人的另一专利申请201210151379.7，公开了一种复方丙酸氯倍他索和维A酸的软膏剂的处方，该处方制备的软膏剂通过处方优化，处方中增加了十八醇，可以避免原有软膏剂在高温条件下的分层问题。但申请人在后续的对比试验研究中发现，该处方样品硬度较大，应用时不易涂布均匀，药物的皮肤滞留量低，影响药物疗效。

本申请人的另两个专利申请201110412475.8、201210151469.6，分别公开了复方丙酸氯倍他索和维A酸的脂质体制剂和胶束制剂，主要通过纳米包载技术包裹药物，使药物在皮肤部位的滞留量增加，而透过皮肤进入血液循环的药物量减少，从而达到提高药物疗效，降低药物副作用的目的。但脂质体制剂、胶束制剂均为特殊制剂，其制备工艺、质控过程相对复杂，制备成本高。

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种复方丙酸氯倍他索和维A酸固体分散体，主要利用脂质材料，制备成丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体，药物以分子形式分散于固体分散体中，应用前加热融熔，形成均一药物溶液，药物在溶液各部位含量均匀。添加适当的药剂学可接受的辅料，制备成软膏剂。固体分散体可以均匀分散于软膏基质中，在高温60℃条件下，也不会出现分层现象，始终保持整体体系的药物含量均匀。通过皮肤滞留试验表明，固体分散体乳膏的药物皮肤滞留量明显高于普通软膏剂，有利于提高制剂药效，降低毒副作用。

发明内容

本发明目的提供一种复方丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体及其制备方法，该固体分散体制备工艺简单，易于实现工业化生产。

本发明的另一目的提供一种含有复方丙酸氯倍他索和维A酸固体分散体的药物组合物。该药物组合物为软膏剂。在高温60℃以上，整个软膏剂呈高度流动性的融熔状态，仍保持均相系统，不会出现分层现象。

为了更好理解本发明的内容，我们首先对一些专业术语解释如下。

标示百分含量：制剂中药物的实际含量／制剂的药物标示含量*100％

样品含量均匀性：主要反映同一批次不同最小包装单位以及同一最小包装单位不同位置药物含量的差异。具体方法：取10支最小包装单位的制剂样品，分别测定样品含量，按标示百分含量计算，计算不同单位制剂样品的含量差值。取同一最小包装单位制剂，分别取软膏管口位置样品、管尾位置的样品，分别测定药物标示百分含量，计算不同部位样品含量的差值。差值越小，表明样品的含量均匀性越好。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。