[发明专利]一种香豆素衍生物的制备方法

说明书

(一）技术领域

本发明涉及一种内酯类化合物的制备方法，特别涉及一种香豆素衍生物的制备方法。

（二）背景技术

香豆素是广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物，具有抗艾滋、抗肿瘤、增强免疫等生理活性。

异嗪皮啶（isofraxidin）化学名称为7-羟基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-2-酮，主要存在于肿节风（Herba Sarcandrae）、刺五加（Radix et Caulis Acanthopanacis Senticosi）、草珊瑚（Sarcandra glabra）等中药材中。经研究发现异嗪皮啶是调节神经递质的有效成分，具有养心安神的治疗功效，临床上可用于治疗心悸失眠、食欲不振、神疲乏力、神经衰弱等病症。还具有显著的抗菌、抗癌作用，还可以提高机体免疫力，也有抗氧化性。

东莨菪亭(Scopoletin)又称东莨菪素、莨菪亭，化学名称为7-羟基-6-甲氧基香豆素。它存在于茄科植物东莨菪(Swpolia japonica Maxim)根，颠茄(Atropa balladon-na L·)，伞形植物兴安白芷(Angelica dahurica Benth·et Hook·)根等中。具有镇痛、抗炎、降血压、解痉、抗肿瘤及防治高尿酸血症方面等作用，是作用于植物神经系统药。

瑞香素（Daphnetin）是从瑞香属植物长白瑞香(Daphne Korean Nakai)中提取出来的有效成分，又名祖师麻甲素，其化学名称为7,8-二羟基香豆素，为我国首创的新药，其具有扩张冠状血管，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量，改善心肌代谢促进心功能恢复，扩张末梢血管以及抗动脉血栓形成和抑制血小板凝集作用；并有兴奋垂体-肾上腺皮质系统的抗炎作用。

6,7,8-三羟基香豆素存在于鲁塔沙枣（Ruta angustifolia）、山乌桕（Sapium discolor）中。

滨蒿内酯(Scoparone)化学名称6,7-二甲氧基香豆素，它存在于菊科植物茵陈蒿(Artemisia capillarisThunb.)的茎和叶，滨蒿(A.scoparia Waldst.Kit)的花和种子中，研究表明具有显著的降压作用及利胆、抗炎、镇痛、降血脂、平喘、抗凝等作用。临床用于治疗心绞痛、心律失常、支气管哮喘等疾病，具有很重要的药用价值。

6-乙基-7-羟基香豆素为首次合成新药。

天然存在的香豆素虽然具有广泛活性，但是其在植物中含量低，提取分离纯化过程复杂，香豆素的全合成能节约生产成本，提高生产效率。

（三）发明内容

本发明目的是提供一种产率高、降低成本、适用于工业生产的香豆素衍生物的合成方法。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供两种式（Ⅰ）所示香豆素的制备方法，其中所述方法一按如下步骤进行：（1）将式（Ⅱ）所示化合物溶于有机溶剂a中，在式（Ⅲ）所示特戊酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的作用下，于5～40℃搅拌反应完全（优选15～25℃反应0.2～2h），向反应液中加入100倍体积的二氯甲烷，再将反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，获得式（Ⅳ）所示化合物；所述有机溶剂a为二氯甲烷、乙腈或氯仿；所述式（Ⅱ）所示化合物与特戊酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的物质的量之比为1：1～2：0.05～0.2：1～2；所述有机溶剂a的体积用量以式（Ⅱ）所示化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；

（2）将步骤（1）获得的式（Ⅳ）所示化合物溶于有机溶剂b中，在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的作用下，于50～100℃搅拌反应完全（优选75～82℃反应2～8h），反应液后处理，获得式（Ⅴ）所示的化合物；所述有机溶剂b为乙腈、无水甲醇或1,4-二氧六环，所述催化剂为三氟乙酸或三氟甲磺酸；所述式（Ⅳ）所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1：1～2：0.3～2，所述有机溶剂b的体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol；