[发明专利]一种制备依折麦布关键杂质的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种1-苯基-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺制备方法。

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背景技术

依折麦布又译名为依折替米贝，依替米贝等，适用于治疗原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症），是一种饮食控制以外的辅助治疗药品。将其与他汀类药物联合应用，可作为其他将血脂治疗的辅助疗法，具有很好的治疗效果。该药由Schering-Plough研制，于2002年在美国和德国上市，2008年进入中国市场，其具有用量少、毒副作用小、疗效确切等优点。

目前，对于依折麦布已经有了十分稳定的合成工艺。专利US5767115以简单的物料，经七步反应制备得到光学纯度较高的依折麦布，但其操作较为复杂，产品存在不好纯化的问题。专利US19980206931提供了一种改进的简单的使用中性条件高产率地合成依折麦布的方法，只需5步反应，收率可达50%左右。以上均是较早，且较成熟的依折麦布的合成工艺。

对于本发明的目标化合物，其与依折麦布在结构上十分的相近，但其药物活性却与之有着较大的区别，研究发现其与依折麦布有着不同的治疗效果，影响着药物的活性以及稳定性，在药物的检测中具有重要的地位，是依折麦布的关键性杂质。但目前并没有涉及合成目标化合物的文献报道，我们通过全合成制备出该杂质，该方法原料易得，操作简单，可实施性强，对于依折麦布的药物分析研究，以及药物活性成分研究具有重要的意义。

发明内容

本发明提供一种1-苯基-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺制备方法，其步骤在于，以1-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-4(S)-苯基-2-恶唑烷酮为原料，采用合适的原料及催化剂，经过七步合成得到。该方法具有操作简单，反应条件温和，构型稳定等特点。

    

其所述由化合物2合成化合物3采用的TBAF为四氢呋喃溶液，其浓度为0.5~1.5 mol/L，该步反应温度为40 ~ 60 ℃；由化合物3合成化合物4所采用的碱为强碱烯溶液，包括NaOH溶液、KOH溶液，其中优选NaOH溶液；由化合物4合成化合物5所采用的酰化试剂为草酰氯；化合物5与格氏试剂反应合成化合物6，并加入了ZnCl₂以降低格氏试剂活性，及四三苯基磷钯催化反应进行；化合物6通过硼氢化还原为化合物7，采用R-CBS作为手性催化剂，反应温度为0 ~ -25 ℃，优选-15 ℃；化合物7通过Pd/C催化脱苄基得到目标产物，其中的氢化试剂为氢气、甲酸铵，其中优选甲酸铵。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例：

步骤一：向250 mL三口瓶中加入100 mL二氯甲烷和3.3 mL四氯化钛，氮气保护。搅拌冷却至0 ℃，滴加2.97 mL四异丙醇钛，搅拌15 min后，加入8.8 g 1-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-4(S)-苯基-2-恶唑烷酮的20 mL二氯甲烷溶液，然后缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA)11.7mL，保持0 ℃搅拌1 h。冷却至-20 ℃，加入化合物1-01 20.7 g，保持-20 ℃反应4 h。待反应结束滴加8.8 mL冰醋酸和18 mL二氯甲烷溶液。反应液升温至0 ℃，加入36 mL 2 mol/L硫酸，保持0~5 ℃反应1 h。抽滤，滤液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体。粗品用100 mL异丙醇加热打浆，冷却抽滤，得白色固体，真空干燥，得化合物2干燥产物13.5 g，收率74.7%。

步骤二：向250 mL三口烧瓶中加入10.0 g化合物2和115 mL甲苯、0.4 mL 1 mol/L的TBAF的四氢呋喃溶液，氮气保护，控温30 ℃。量取10 mL BSA滴加如反应体系，滴完后升温至50 ℃。TLC点板，待反应结束，停止加热，滴加28 mL甲醇，反应液依次用50 mL 1N盐酸、70 mL饱和碳酸氢钠、70 mL去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄褐色油状物。将油状物溶于40 mL甲醇，加冰浴析晶，抽滤，得白色固体，真空干燥。得6.1 g干燥化合物3，收率84.9%。