[发明专利]含氮杂芳基化合物的衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及用于调节或增强红细胞发生和铁代谢、治疗或预防缺铁和慢性疾病性、癌症相关贫血的含氮杂芳基化合物衍生物。 

背景技术

贫血一般是指导致血液中氧的水平降低的血红蛋白或红细胞的任何异常。贫血也可以与例如慢性感染、肿瘤疾病、慢性炎症包括接下来发生骨髓的炎症性抑制的病变等慢性疾病相关而发生。慢性疾病性贫血是医学领域中最常见的综合征之一。慢性疾病性贫血通常与缺铁相关，ACD可由于铁的利用度不充分或者在整个机体的铁是足够的但血红蛋白生成缺陷而发生。在慢性疾病性贫血的患者中观测到许多生理学缺陷，包括红细胞生成素（EPO）产生降低，骨髓的EPO答应降低、及铁代谢降低，包括从肠道吸收的铁减少，跨肠细胞转运的铁减少，由膜转运辅助蛋白或血浆蓝蛋白将铁氧化成为三价铁状态的铁氧化降低，由转运蛋白和运铁蛋白受体进行的铁的结合及摄取降低，及至骨髓的铁转运降低。单独地或协同地，这些生理性缺陷导致了红细胞生成无效或削弱，引起与血红蛋白产生减少及氧的转运降低相关的小红细胞性贫血和低血色素红细胞。 

目前针对EPO受体的治疗调节或增强红细胞发生和铁代谢、治疗或预防缺铁和慢性疾病性贫血的小分子药物有FG-2216和FG-4592等，这些EPO激动剂可用于在防治或治疗葡萄糖耐受不良和/或肾病相关贫血，以及贫血或血细胞相关病症，可用于治疗糖尿病。 

癌症病人中，贫血是极为常见的病状，在任何程度的贫血的病人的血清红细胞生成素EPO浓度是低过患有例如缺铁性贫血的病人。现存并没有很好的治疗癌症贫血的方法，曾有尝试使用重组人红细胞生成素一直聊癌症贫血，但产生的效果有限，治疗与癌症相关贫血的实质需求依然存在，特别对于以重组人红细胞生成素EPO治疗不起反应的病人来说，有与治疗与癌症相关的贫血的新化合物药物和方法的需求。 

上述FG-4592为一种式Ⅰ所示结构的含氮杂芳基化合物，其在水中溶解性不高，影响药效在体内的发挥。药物的溶解度是影响药物吸收的众多因素之一，药物需要具有在水性介质中具有适合的溶解度，以显示优选的生物利用率和治疗效果。 

式Ⅰ 

 [(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)氨基]-乙酸

因此，为了有效表达药物功效，更好的调节或增强红细胞发生和铁代谢、治疗或预防慢性疾病性贫血、癌症及相关贫血，需要提供溶解度高、稳定性好、药效更突出的新的化合物。

发明内容

本发明涉及一种可调节内源性促红细胞生成素（EPO）的含氮杂芳基化合物的衍生物，其在水性介质中具有优异的溶解度、水稳定性，且本发明人发现其在治疗癌症及相关贫血方面有效。 

本发明提供一种式Ⅰ所示的含氮杂芳基化合物的衍生物，所述衍生物包括式Ⅰ所示的含氮杂芳基化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、四丁基铵盐、葡甲胺盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、三氟乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐。 

式Ⅰ 

进一步，本发明所述的含氮杂芳基化合物衍生物为一种式Ⅱ所示的含氮杂芳基化合物：

式Ⅱ

其中，Aⁿ⁺选自Na、K、Ca、Mg、Li、NH4、四丁基铵，葡甲胺的阳离子。

进一步，本发明所述的含氮杂芳基化合物衍生物为一种式Ⅲ所示的含氮杂芳基化合物： 

式Ⅲ

其中，B^m-选自硫酸、苯磺酸、硝酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸的酸根离子。

本发明含氮杂芳基化合物的衍生物，其中式Ⅱ中的Aⁿ⁺优选为Na、葡甲胺的阳离子；式Ⅲ中的B^m-优选为氢溴酸、盐酸的酸根离子。 

式Ⅱ所示结构化合物是由[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)氨基]-乙酸（式Ⅰ）与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂、氨气、季铵碱类、葡甲胺反应生成；式Ⅲ所示结构化合物由[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)氨基]-乙酸（式Ⅰ）与硫酸、苯磺酸、硝酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸等反应生成。 

本发明进一步要求保护包含以上化合物为活性成分的组合物及其制剂，可以制成口服给药剂型，包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等。 

本发明进一步要求保护式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物在治疗慢性疾病性贫血方面的应用，特别在防治或治疗葡萄糖耐受不良和/或肾病相关贫血，以及贫血或血细胞相关病症方面的应用。