[发明专利]一种含盐酸厄洛替尼的片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸厄洛替尼的片剂及制备方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼的化学名：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐，英文名：Erlotinib Hydrochloride，分子式：C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl，分子量：429.90，CAS号：183319-69-9。其结构式如下：

盐酸厄洛替尼属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其作用机制通过阻断细胞膜内侧EGFR酪氨酸激酶结构磷酸化，阻断癌细胞的信息传导，进而引起癌细胞的生长停滞和/或细胞死亡，达到抗肿瘤作用。厄洛替尼最早由日本Astellas原研，瑞士Hoffmann-LaRoche获得授权。2004年11月和2007年分别获得FDA和SFDA批准上市，商品名：“特罗凯”。临床主要适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。目前盐酸厄洛替尼已在多个国家和地区上市。

盐酸厄洛替尼为白色至微黄色结晶粉末，极微溶于水，而制剂规格相对较大，为100mg、150mg；因此如何提高活性成分在制剂中的溶出度是困扰本技术领域人员的难题。其中专利CN100506803C中对盐酸厄洛替尼不同晶型的溶解度进行了阐述，如下：

多晶型A、B和E的溶解度是在水或含水缓冲溶液(pH1.0)中20℃下达到平衡，20分钟后进行测定，其溶解度如下表所示：

 水含水缓冲液(pH1.0)多晶型E0.191％0.011％多晶型A0.194％0.017％多晶型B0.098％0.003％

为解决原研制剂中活性成分的溶出，处方中添加了十二烷基硫酸钠，并对药物进行了充分的微粉化处理。通过控制盐酸厄洛替尼原料的颗粒度D90小于10μm(至少有90％以上的药物微粒的粒径小于10μm，通常可以采用激光粒度仪对颗粒粒径进行检测)，增加药物的表面积，提高药物的溶解度和溶解速率，从而保证药物的溶出度。为了得到粒径足够小的盐酸厄洛替尼，工业上通常采用气流粉碎的方式实现，这样不仅能明显增加药品的生产成本，同时也给车间生产操作带来诸多不便，例如更多的粉尘飞扬，表面积增大导致静电作用更强，给粉砰后清场、制剂生产(混合均匀度差、压片过程易粘冲)等都带来不便。另处方中加入十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠对健康有一定危害：对粘膜和上呼吸道有刺激作用，对眼和皮肤有刺激作用。可引起呼吸系统过敏性反应。制剂尘产中不可避免的称量、混合操作，均会给操作工人的健康产尘不利影响。