[发明专利]青霉素衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及(2S,5R,6R)-6-(2,5-二氧代-3-取代苯基-1-哌嗪基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸类衍生物，及其作为半合成青霉素类抗生素在制备抗生素药物方面的应用，属于医药技术领域。 

背景技术

β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。此类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 

各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。 

青霉素类抗生素是一种抗菌药物，主要用于G+菌、G-球菌、螺旋体，放线菌感染，对G-杆菌不敏感。炭疽杆菌1.G+菌感染：肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌（溶血性链球菌、草绿色链球菌）、肠球菌。白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌等。 

已上市的青霉素类抗生素包括青霉素G、青霉素V、苯唑西林、氨唑西林、氨苄西林、巴氨西林、阿莫西林、哌拉西林、呋布西林、羧苄西林、舒他西林、替卡西林、磺苄西林、氟氯西林、磺苄西林等，以上药物具有较好的临床疗效，但或多或少的都存在一定的耐药性等问题，因此，亟需一类抗菌活性突出、耐药性较好的药物来弥补当前抗生素药物存在的问题是当今药物化学工作者面临的重要问题。 

发明内容

针对上述现有技术，本发明设计并合成了(2S,5R,6R)-6-(2,5-二氧代-3-取代苯基-1-哌嗪基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸类衍生物，该类化合物在体内外测试中均具有较好的抗菌活性。 

本发明是通过以下技术方案实现的： 

(2S,5R,6R)-6-(2,5-二氧代-3-取代苯基-1-哌嗪基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸类衍生物或其盐，其中，(2S,5R,6R)-6-(2,5-二氧代-3-取代苯基-1-哌嗪基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸类衍生的结构式如下所示： 

结构式（1）中，R₁～R₃各自独立地选自氢、卤素、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氨基。 

所述(2S,5R,6R)-6-(2,5-二氧代-3-取代苯基-1-哌嗪基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸类衍生物的盐，为(2S,5R,6R)-6-(2,5-二氧代-3-取代苯基-1-哌嗪基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸类衍生物形成的在药学上可接受的金属盐，包括钾盐、钠盐。 

所述(2S,5R,6R)-6-(2,5-二氧代-3-取代苯基-1-哌嗪基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸类衍生物的制备方法，合成路线如下所示： 

包括以下步骤： 

将原料氨苄西林、阿莫西林或其它6-[D(-)-2-氨基-芳基乙酰氨基]青霉烷酸衍生物溶于二氯甲烷中，加入一定量的三乙胺，控制温度在-10～25℃，滴加一定量的溴乙酰氯，加完后 继续反应2～3小时，然后减压蒸馏蒸除去溶剂二氯甲烷，加入一定量的水和乙酸乙酯，控制温度在10～40℃，滴加4～6当量的盐酸至pH为4.5～5.5，滴加过程中有大量白色固体析出，滴加完毕后降温至0～10℃并保温0.5～1小时，过滤，滤饼用水洗涤，一定温度下（优选40～50℃）干燥，即得(2S,5R,6R)-6-(2,5-二氧代-3-苯基-1-哌嗪基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸类衍生物。