[发明专利]一种利伐沙班中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成方法，具体涉及药物中间体的合成方法。

背景技术

利伐沙班学名为5-氯-N-[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉酮)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]-2-噻吩甲酰胺，其结构式如下：

利伐沙班是一种新型凝血因子Xa抑制剂，2008年被欧盟批准上市，被广泛用于预防和治疗血栓性疾病。

4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮（式II）是利伐沙班的关键中间体，目前所有合成利伐沙班的路线都是用式II化合物作为反应中间体，而后者的工业化生产必以4-苯基吗啉-3-酮（式III）为原料。

WO01/47919首次公开了一种制备4-苯基吗啉-3-酮的方法，反应式如下：

首先，该方法的原料吗啉-3-酮由乙醇胺和氯乙酸乙酯在1当量的NaH存在合成得到，NaH遇水易爆炸，需要无水操作，产品需柱层析，收率只有41.5%。由吗啉-3-酮合成4-苯基吗啉-3-酮的收率亦只有17.6%。因此工业化生产很困难。

WO2005061491公开了一种氧化法制备4-苯基吗啉-3-酮的方法，反应式如下：

该方法的反应原料不易制得，并且高锰酸钾的氧化性极强，反应剧烈不易控制，氧化选择性差，收率低。

文献Heterocycles2007,74,437-445公开了一种利用N-苯基乙醇胺与氯乙酸乙酯反应制备4-苯基吗啉-3-酮的方法：

该方法反应条件温和，易于控制。但是，由于在该反应条件下氨基可以亲核取代卤原子或与酯键反应形成两种关环的产物，使得反应收率仅为60%。此外为了得到纯的反应产物，需要进行复杂的纯化过程，包括：酸化，萃取，洗涤，加入甲苯除水，甲苯结晶，甲基叔丁基醚洗涤等步骤，整个过程繁琐冗长。

WO2011080341公开了一种利用N-苯基乙醇胺与氯乙酰氯反应制备4-苯基吗啉-3-酮的方法：

此为目前工业化生产4-苯基吗啉-3-酮的方法。但是，该方法合成过程中需要同时滴加氯乙酰氯和氢氧化钠溶液并且需要严格维持体系的pH为12-12.5，以上严格的操作要求致使操作成本高，不易控制，大大制约了反应的可操作性。并且反应过程中氯乙酰氯的用量为理论量的三倍，必然导致原料的浪费。

目前，从4-苯基吗啉-3-酮制备II的路线非常成熟且成本较低，而现有4-苯基吗啉-3-酮的合成路线的操作条件苛刻，后处理步骤繁琐，因此其工艺亟待改进。

发明内容

本发明目的在于提供一种安全、高效、适于工业化生产的4-苯基吗啉-3-酮的制备方法，以解决目前工业生产中提纯步骤繁琐，反应条件难于控制等技术问题。

本发明的技术方案是在缚酸剂的存在下，使苯胺与式IV的2-(2-卤乙氧基)乙酸酯反应，制备4-苯基吗啉-3-酮。

式IV中，X为Cl或Br，R为芳香或脂肪烃基，优选为-CH₃，-C₂H₅，-C₆H₅，-Bn，其中最优选-C₂H₅。反应式如下：

苯胺与式IV化合物的摩尔比通常不超过0.8-1.2的范围，优选在1左右，例如在0.95-1.05的范围。

本发明优选极性非质子性溶剂，包括二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，其中最优选为二氯甲烷。在本发明的优选实施方式中，缚酸剂是叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂，该强碱的加入可以中和反应产生的氢卤酸，亦可以加速环合反应的进行，从而兼起催化剂的作用。苯胺与所该缚酸剂的摩尔比为1:10-2.0，优选为1:1.5。

采用本发明的反应体系，反应条件温和、易控。

本发明对反应温度没有严格要求，可以在室温至溶剂沸点的范围。优选在加热的条件下进行，例如40-120℃，优选60-80℃，优选为室温至120℃，最优选为40-80℃。

进一步地，产品纯化可以通过结晶与萃取进行，优化为利用稀酸水溶液及与水不互溶的溶剂进行萃取纯化。酸优选为盐酸，磷酸，醋酸，硫酸。与水不互溶的溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷。