[发明专利]含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物

说明书

本申请是申请日为2010年07月02日、中国申请号为201080039488.9、发明名称为“含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物”的发明申请的分案申请。

本发明涉及具有胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物、以及甲硫氨酸的含水药物制剂；并且还涉及其制备、用于治疗糖尿病的用途，还涉及用于治疗糖尿病的药剂。

全世界罹患糖尿病的人的数量逐渐增长。他们中很多被称为1型糖尿病患者，对于这些人对缺乏的内分泌胰岛素分泌的代替是目前唯一有可能的疗法。那些受累者依赖于胰岛素注射维持生命，通常一天数次。2型糖尿病与1型糖尿病形成对比，其在于不总是有胰岛素的缺乏，但是在大量病例中，特别是在晚期，认为用胰岛素(在适当的情况中与口服抗糖尿病药组合)治疗是最有利的治疗形式。

在健康个体中，胰的胰岛素释放与血糖浓度严格偶联。血糖水平升高(如那些在餐后发生的)被胰岛素分泌的相应升高快速补偿。在禁食状态中，血浆胰岛素水平下降至基线数值，其足以确保向胰岛素敏感性器官和组织持续供应葡萄糖，并在夜间保持低的肝葡萄糖生成。用外源的，通常皮下施用的胰岛素代替内源胰岛素分泌一般不能接近上文所描述的血糖生理学调节的质量。经常有血糖向上或向下偏离轨道(throw off-track)的例子，并且在其最严重形式中，这些情况可能是危及生命的。然而，另外，没有初始症状的在数年里升高的血糖水平构成相当大的健康风险。在美国的大规模DCCT研究(糖尿病控制和并发症试验研究组(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group)(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)明确显示了，慢性升高的血糖水平造成晚期糖尿病并发症的形成。晚期糖尿病并发症是微血管和大血管损害，其在某些情况中显示为视网膜病变、肾病、或神经病，而且导致盲、肾衰竭、和肢体损失(loss of extremities)，而且另外还与心血管病症的风险升高有关。从这点看，可以推断糖尿病疗法的改善必须主要瞄准于尽可能紧密地保持血糖在生理学范围内。依照强化胰岛素疗法的概念，这要依靠一天数次注射快速作用性和缓慢作用性胰岛素制备物来实现。在进餐时间时给予快速作用性制剂，以补偿餐后的血糖升高。缓慢作用性基础胰岛素旨在确保胰岛素基础供应(特别是在夜间)，而不导致低血糖症。

胰岛素是一种由51个氨基酸构成的多肽，这些氨基酸分成两条氨基酸链：A链(具有21个氨基酸)和B链(具有30个氨基酸)。所述链通过两个二硫桥连接在一起。已经采用胰岛素制备物进行了多年的糖尿病治疗。此类制备物不仅使用天然存在的胰岛素，而且新近还使用胰岛素衍生物和胰岛素类似物。

胰岛素类似物是天然存在的胰岛素，即人胰岛素或动物胰岛素的类似物，其通过用其它氨基酸替换至少一个天然存在的氨基酸残基和/或从相应的、在其它方面相同的天然存在的胰岛素添加/删除至少一个氨基酸残基而有所不同。所讨论的氨基酸也可以是非天然存在的氨基酸。

胰岛素衍生物是通过化学修饰获得的天然存在的胰岛素或胰岛素类似物的衍生物。例如，化学修饰可以在于将一个或多个限定的化学基团添加至一个或多个氨基酸。一般而言，与人胰岛素相比，胰岛素衍生物和胰岛素类似物的活性有某种程度的改变。

具有加速开始的作用的胰岛素类似物记载于EP0214826、EP0375437、和EP0678522。EP0214826涉及替换B27和B28等。EP0678522描述了在位置B29中具有不同氨基酸，优选脯氨酸，但非谷氨酸的胰岛素类似物。EP0375437涵盖在B28处具有赖氨酸或精氨酸的胰岛素类似物，其任选地也可以在B3和/或A21处修饰。

EP0419504披露了通过修饰B3中的天冬酰胺和位置A5、A15、A18或A21中的至少一个别的氨基酸来保护胰岛素类似物免于化学修饰。

一般而言，与人胰岛素相比，胰岛素衍生物和胰岛素类似物具有在某种程度上改变的作用。