[发明专利]一种制备2-脱氧-L-核糖的方法

说明书

技术领域

本发明涉及单糖技术领域，具体地说是以L-阿拉伯糖为初始原料制备2-脱氧-L-核糖的方法。

背景技术

核苷类药物是抗艾滋病（HIV）、肝炎（HBV/HCV）、SARS（HCoV）等病毒性疾病的主流药物，如：抗乙肝病毒的临床药物拉米夫定(Lamivudine)、替比夫定(Telbivudine)、阿德福韦酯等均为核苷或核苷类似物。L-核苷类药物由于具有更高的抗病毒活性和更低细胞毒性，近年来发展迅速。2-脱氧-L-核糖不仅是L-核苷类似物的基本结构单元，更是生产L-核苷药物的基础的、关键的和决定性的原料。目前尚未发现天然的L-型脱氧核糖，因此无法从天然来源获得，只能通过人工合成方法获得，而现有的合成方法或工艺复杂，或原料昂贵难得、或总产率低、或污染严重，或成本高、或投资大，均不适合工业化生产，从而导致L-核苷类药物价格居高不下。因此，大规模、低成本、环境友好生产2-脱氧-L-核糖成为困扰L-核苷类药物产业化进程的世界性难题。

目前对2-脱氧-L-核糖已有较多的制备方法，但主要通过以糖类化合物或非糖类化合物两种途径来得到目标产物2-脱氧-L-核糖。1.以天然糖类及其衍生物为原料合成：（1）以L-阿拉伯糖为原料的方法：Jung 等以L-阿拉伯呋喃糖为原料, 利用苄基保护C(1) 外的羟基后，溴代，然后与EtSH在三甲基吡啶作用下生成乙硫基原酸酯衍生物，经AIBN ( 偶氮二异丁腈) 引发的1,2-自由基重排、还原、水解后得到2-脱氧-L-核糖，总收率49%（Jung, M. E; Xu, Y. Patent. WO9839347)。Youhoo等分别以苄醇和丙酮对L-阿拉伯吡喃糖的1位和3,4位羟基保护后, 以苯氧硫代羰基氯[PhOC(S)Cl]与L-阿拉伯吡喃糖的C(2)羟基反应，生成2-苯氧硫代羰基酯，缓慢加入还原剂Bu₃SnH 和AIBN，经Barton型自由基脱氧过程，以32%的较高收率得到了2-脱氧-L-核糖(Youyoo, Y. Carbohydrate Research, 2002, 337, 397-402; Alistair, J. S. Tetrahedron, Asymmetry, 2002, 13, 2667-2672)。（2）以D-木糖为原料的方法：Chaudhuri和Lundt等以D-木糖为起始原料, 经溴水氧化后得D-木糖-1,4-内酯，在醋酸中用30%的HBr溶液处理, 选择性地得到2,4位溴代衍生物，以NaI进攻C(2) 位溴，达到2位脱氧的目的。然后依次使用KOH溶液和强酸性树脂处理，通过过渡态开环后的端基环氧衍生物使C(4)的构型发生翻转，经环合得到2-脱氧-L-核糖内酯，DIBAL还原后即得2-脱氧-L-核糖,收率较低仅为32% (Narayan, C. Organic Process Research &Development, 2005, 9, 457-465; Lundt, I. Topics in Current Chemistry, 2001, 215, 177-191; Shi Z D. Tetrahedron, 2002, 58, 3287-3296)。（3）以D-半乳糖为原料的方法：Shi等以1,2,5,6-二氧-异亚丙基-D-呋喃半乳糖为起始原料，以NaIO₄/H₅IO₆选择性的断裂C(5)-C(6)键,NaBH₄还原、苄基保护后,在2位羟基生成三氟乙酸酯衍生物，并在n-Bu₄NBH₄的进攻下离去，然后经还原、水解得到2-脱氧-L-核糖(Shi, Z. D. Tetrahedron, 2002, 58, 3287-3296; Morgenlie, S. Acta Chem. Scand., 1973, 27, 3609- 3610)。(4)以2-脱氧-D-核糖为原料，经过五步合成2-脱氧-L-核糖（Ji, Q. Synthlett, 2006, 15, 2498-2502)。2.以非糖类化合物为原料的方法：Fazio等以利用(R)-(+)-5-羟甲基-5H-呋喃-2-酮与(PhMe₂Si)₂Cu(CN)Li₂进行高选择性的1,4-加成反应。经Br₂在AcOOH 作用下转化为羟基衍生物,且构型完全保持。然后以二异戊基硼烷还原, 脱保护后得到2-脱氧-L-核糖。Ulven 等以辅助剂RAMP[(R)-1-氨基-2-甲氧甲基吡咯烷, 14对被保护的2-苯基-1,3-二氧杂环己酮进行烯丙基溴的不对称烷基化,生成占90%的4-位烯丙基取代物, 脱去保护基后经NaBH₄还原,臭氧化氧化, 环合得到2-脱氧-L-核糖。Yadav等借助锌的作用,在保护的甘油醛端基高立体选择性的引入炔丙基，将炔基还原为双键后, 臭氧化氧化，在酸性条件下脱保护，环合得到2-脱氧-L-核糖。Tung等以3-羟基-1,4-戊二烯为起始原料，经Sharpless环氧化反应，以80%对映选择性得到端基环氧化的不饱和醇，羟基保护后，运用硼化/氧化将端基双键转化为羟基，再经Swern氧化得到醛，环合后得到2-脱氧-L-核糖，总收率仅为25%(Fazio, F. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2143-2145;Ulven, T. Synth. Commun., 2000, 30, 2275- 2280; Yadav, J. S. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3837-3839;Tung, M, E. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4615-4618)。