[发明专利]一种胰岛素在制备抗脓毒症骨骼肌降解药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种胰岛素在制备抗脓毒症骨骼肌降解药物中的应用，属于胆管炎症药物制备技术领域。

背景技术

急性胆管炎的重症类型(acute cholangitis severe type，ACST)是一种威胁生命的、起源于胆管的感染，存在着细菌易位和肠源性内毒素血症，其中，内毒素可直接或间接触发机体的过度炎症反应，引起免疫功能紊乱，并造成机体高代谢状态，最终导致多器官功能障碍甚至衰竭；且常伴发一个或多个脏器的功能障碍，容易发生脓毒性休克，及时解除胆道梗阻、通畅的胆汁引流、合理的抗生素应用是目前临床治疗ACST的三种基本方法。ACST时脓毒症发生率为100％，ACST发生脓毒症时，蛋白合成抑制和高分解代谢是其主要特点，骨骼肌蛋白作为人体最大氮库，约占机体细胞总重50%，其分解消耗对机体无疑会产生深远的影响。脓毒症会涉及功能性厌食、贫血、脂肪及胰岛素抵抗等非常复杂的代谢紊乱，使机体陷入负氮平衡，导致不良预后，脓毒症所引起的蛋白降解表现为“自噬性”和“强制性”特点，单纯通过补充蛋白质或氨基酸并不能有效抑制骨骼肌蛋白的高降解。早期骨骼肌的分解代谢对机体有利，用于合成急性期蛋白，可为机体提供大量游离氨基酸，供肝脏合成功能蛋白和进行糖异生等，以使机体度过应激期；但后期大量的蛋白持续分解供能，引起负氮平衡及一系列并发症，导致全身炎症介质失控性“瀑布样”释放，多脏器功能受累，甚至死亡；ACST研究主要集中在如何更有效的阻断或缓解严重的炎症反应，但对ACST所引起的机体高代谢研究甚少，仅仅停留在肠内或肠外营养支持方面，而脓毒症本身可导致外源性营养支持的不应性，严重影响病人预后。

脓毒症状态下的骨骼肌高分解代谢是目前营养支持领域所面临的一个难题，目前尚无一种有效的防治措施。80年代开始，调整分解代谢激素的分泌与改进合成代谢的代谢调理治疗受到重视。生长激素等治疗尽管可减少手术、创伤引起的中度分解代谢病人的骨骼肌蛋白降解，取得了一定的疗效，但同时有较多的副作用，而且与创伤相比，脓毒症患者肌肉蛋白分解程度更加严重，生长激素并不能减轻这种倾向，为此，必须寻找更为有效的治疗药物。

目前有多项研究表明泛素一蛋白酶体通路(ubiquitin proteasomepathway；UPP)是脓毒症骨骼肌蛋白降解的重要途径之一。UPP是细胞质和细胞核内依赖于ATP、非溶酶体途径的蛋白质降解通路，主要由三部分组成：①泛素：是标记靶蛋白降解的信号分子，由76个氨基酸残基组成的多肽，相对分子质量约为8500，存在于所有细胞中；②泛素相关酶：包括泛素活化酶(E1)、泛素偶联酶(E2s)、泛素连接酶(E3s)、泛素链延长酶(E4)以及去泛素化酶，其中前三类负责活化，并介导泛素分子与特定靶蛋白结合，随后在E4的作用下，形成能被蛋白酶体识别的降解信号一泛素链，其中E2 14k酶与骨骼肌蛋白降解关系密切；③蛋白酶体：泛素化蛋白的降解场所，其C2亚基为蛋白酶体的中心结构。当胰岛素不足或胰岛素抵抗将导致肌肉蛋白降解增加，且泛素-蛋白酶体的活性上调；泛素-蛋白酶体可通过降解胰岛素受体底物(IRS)，从而产生胰岛素抵抗；但对于糖尿病人，是胰岛素的相对不足导致了泛素－蛋白酶体通路的激活，还是泛素蛋白酶体的活化引起或加重胰岛素抵抗，或者二者互为因果，目前尚无定论。

胰岛素的PI3K-Akt通路是胰岛素发挥生物学效应的关键通路，它不仅能调节细胞糖代谢，还可产生多种生物学效应，如糖原合成、蛋白质合成、葡萄糖转运、抗脂肪分解、抑制细胞凋亡等，Akt/PKB为PI3K通路中的关键分子。最近有研究表明，在糖尿病大鼠中抑制PI3K途径能增加泛素系统活性，导致肌肉蛋白分解，但脓毒症状态下的胰岛素PI3K路径和泛素－蛋白酶活性间的作用尚无任何研究。

回顾80多年的胰岛素研究的历程，胰岛素作用之多样，机制之复杂，至今仍未完全阐明，现在所认识的胰岛素的生理功能仅是其“冰山一角”，还存在诸多新功能等待人们发现与研究。探明胰岛素对脓毒症状态下泛素系统介导骨骼肌蛋白质分解的抑制作用及可能的信号传导通路，将为胰岛素在临床脓毒症等严重应激状态下的代谢调理治疗提供理论依据。

发明内容

为了克服脓毒症中代谢调理治疗过程中所存在的机理不明、蛋白分解程度严重的现状，本发明提供一种应用胰岛素调理并抵抗脓毒症机体尤其是骨骼肌高分解代谢治疗方法，以满足临床脓毒症等严重应急状态下的代谢调理治疗。

本发明所述的药物为治疗有效量的胰岛素。