[发明专利]洛铂的一种水溶性、稳定衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的水溶性洛铂衍生物－cis-[trans-1,2-双(氨甲基)环丁烷·3-羟基-1,1-环丁烷二羧酸合铂( )]（英文名: cis-[trans-1.2-bis (methylamine)cyclobutane3-hydroxy-1,1-cyclobutanedicarboxylatoplatinum ()]） 及作为抗癌药的用途，属于化学制药领域。 

背景技术

铂类药物系一类非常重要的抗癌药物，是治疗常见恶性肿瘤的首选药物 [韩锐, 孙燕主编. 新世纪癌的化学预防与药物治疗. 人民军医出版社，2005，北京]，广泛用于临床治疗癌症，据最新统计，目前50%的临床联合化疗方案是以铂类药物为主或参与配伍 [Dhar S & Lippard S J. Mitaplatin, a potent fusion of cisplatin and the orphan drug dichloroacetate. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009, 106, 22199-22204]。世界范围内已批准上市的铂类药物有顺铂（Cisplatin）、卡铂（Carboplatin）、奈达铂（Nedaplatin）、奥沙利铂 (Oxaliplatin)、庚铂（Heptaplatin）和洛铂（Lobaplatin）[Galanski M. Recent developments in the field of anticancer platinum complexes. Recent Patents on Anti-cancer Drug Discovery, 2006, 1, 285-295; Nial J W, Shonagh W, Gemma E C, Rabbab O. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials. Dalton Trans, 2010, 39, 8113-8127]。其中，洛铂由德国ASTA公司开发，属于第三代铂类药物，于2001年是批准上市，也是近15年来最后批准上市的一个铂类药物，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病的化疗。洛铂的化学名cis-[trans-1,2-双(氨甲基)环丁烷·L-乳酸合铂()]，结构如下所示： 

，

                     洛铂的化学结构式。

洛铂是以trans-1,2-双(氨甲基)环丁烷为载体、L-乳酸为离去基团的铂()配合物，独特结构的载体基团赋予洛铂对耐受顺铂的一些癌细胞仍有效。美国专利USP5,023,335 5,747,534公开了大量以trans-1,2-双(氨甲基)环丁烷为载体的铂()抗癌配合物，离去基团包括氯离子、草酸、丙二酸及其衍生物、1,1-环丁烷二羧酸，a-羟基酸等，但得到的化合物大都溶解度低或不够稳定，不具有成药性。只有以L-乳酸为离去基团的洛铂具有较高的溶解度。然而，L-乳酸为a-羟基酸，羟基上的氧与铂()的配位能力较弱，很容易从铂()解离，因此，洛铂的化学稳定性较差，它的水溶液只有4小时的稳定期限，临床配制成注射液后要求4小时内应用，在生理盐水中稳定时间为1.5-4小时 [注射用洛铂说明书；方成玲  金描真  林晓泉  叶伟文  廖允生. 洛铂在不同温度生理盐水中的稳定性.中国新药杂质，2012,21(19), 2321- 2325]，临床使用的不方便，且使用不当还将影响疗效。因此，研制稳定的水溶性洛铂衍生物具有重要的意义。

发明内容

本研究组经过研究和试验，合成了一系列以3-X-1,1-环丁二羧酸为离去基团的洛铂衍生物, 发现当X=OH 时得到的洛铂衍生物（简称：欣珞铂）具有很好的水溶性和稳定性，且抗癌活性较高。洛铂衍生物的化学结构式如下： 

             X=F, Cl, OH, OCOCH₃, OCOCH₂CH₃, OCOCH₂CH₂CH_3。