[发明专利]噁二唑基哌嗪化合物在制备抗血管新生药物中的用途

说明书

技术领域:

本发明属于医药技术领域，涉及两种噁二唑基哌嗪化合物以及含有此类化合物的药物组合物可用作治疗血管新生相关疾病的药物。

背景技术:

血管新生指在原毛细血管和/或微静脉基础上通过血管内皮细胞增殖、迁移、粘附和血管管腔形成等方式，形成具有功能的新血管的过程；该过程包含了血管内皮细胞与周围细胞外基质间的相互作用，主要受血管新生促进因子和血管新生抑制因子的调控。研究发现，多种生长因子如血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血管生成素2和碱性成纤维细胞生长因子，及表皮生长因子等都可以通过不同的途径调节血管新生。生理状态下，血管新生在胚胎发育、创伤修复、女性月经时短暂开放，其余时段则处于关闭状态，从而使血管的生长与退化维持在动态的平衡状态。

关节炎与血管新生的关系密切,因为关节炎早期的病理改变为持久性滑膜炎及血管翳形成,尤其依赖于广泛的新生血管网的形成。血管翳具有类似于肿瘤组织的特性-侵蚀性,它可侵蚀和破坏关节软骨和骨组织,最终引起不可逆的关节僵直、功能丧失。在关节炎的滑液细胞中有VEGF的高表达,显示VEGF与关节炎发生的关系。临床研究证实,关节炎患者关节内新生血管增生的程度与患者的病情、滑膜增生及炎细胞反应的程度呈正比,抑制血管新生的药物可缓解关节炎的病情。

除了关节炎与血管新生相关外，血管新生还与糖尿病视网膜病变、银屑病、血管新生性眼病和动脉粥样硬化等多种疾病或病理过程有关。

2006年，Alan G Porter在Nature Chemical Biology上公开了一个噁二唑基哌嗪化合物（PAC-1），并且进一步阐明了其通过诱导肿瘤细胞凋亡而产生抗肿瘤的作用。但是现有的资料中并未公开关于PAC-1是否具有抗血管新生作用的任何研究资料。

中国专利（专利号CN 1018053338 A，公开日2010.08.18）公开了一个噁二唑基哌嗪化合物，并公开了该化合物在制备抗肿瘤药物中的作用。但是现有的资料中并未公开关于是否具有抗血管新生作用的任何研究资料。

发明内容:

本发明提供式（I）和式（II）中两种噁二唑基哌嗪化合物在制备用于血管新生相关疾病的治疗和/或预防药物中的应用。。

式（I）

N′-(3-烯丙基-2-羟基苯基亚甲基)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酰肼分子量392（在本专利中代号：PAC-1）

式（II）

(E)-N/-(4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-2-羟基苯亚甲基)-2-(4-((3-(4-((4-氟苯氧基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酰肼盐酸盐分子量844(在本专利中代号：WF-210)

本发明要解决的技术问题在于式（I）和式（II）中两种噁二唑基哌嗪化合物在制备用于血管新生相关疾病的治疗和/或预防药物中的应用，尤其是在制备眼科疾病、类风湿性关节炎、血管瘤、银屑病等血管新生性疾病中的应用。其中，所述抑制血管新生药物可抑制病变组织血管新生。

其中，所述病变组织血管新生包括关节炎病变组织血管新生、血管新生性眼病、银屑病病变组织血管新生和动脉粥样硬化组织血管新生。

本发明还提供含有有效量的式（I）和式（II）中两种噁二唑基哌嗪化合物以及药学可接受成分的组合物在制备抑制血管新生药物中的应用。根据本发明可以将治疗有效量的两种噁二唑基哌嗪化合物和药学上接受的任意一种辅料制成药物组合物，也可以添加其他与两种噁二唑基哌嗪化合物没有拮抗作用的其他抗血管新生药物。可以在本发明的抑制血管新生的药物中加入一种或多种药学上可以接受的载体。其制剂可以是药学上的任意一种剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、微囊制剂、注射剂、栓剂、喷雾剂或软膏剂等。

经研究表明，本发明提供的式（I）和式（II）中两种噁二唑基哌嗪化合物在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）微管形成实验，Transwell小室迁移实验和大鼠动脉环实验等具有明显的抑制作用，可以明显抑制内皮细胞微管的形成，明显抑制内皮细胞有阻力的迁移，并明显抑制大鼠动脉环微血管生成。

本发明中所用的两种噁二唑基哌嗪化合物为沈阳药科大学药物化学教研室合成和鉴定,。具体制备、鉴定方法见专利CN 1018053338 A（公开日2010.08.18）。

附图说明:

图1为本发明化合物抑制VEGF诱导人脐静脉内皮细胞HUVEC侵袭的示意图。