[发明专利]一种米格列醇中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地涉及一种高度立体选择性的米格列醇中间体的制备方法。

背景技术

米格列醇，化学名为(2R,3R,4R,5S)-2-羟甲基-1-(2-羟乙基)-3,4,5-哌啶三醇，分子式：C₈H₁₇NO₅，分子量207.2，结构式如式1所示：

米格列醇是一种强烈的α-葡萄糖苷酶抑制剂，它能竞争性的抑制小肠绒毛上α-葡萄糖苷酶的活性，减缓多糖的水解，有效的抑制糖尿病患者餐后血糖浓度上升。

式4的四苄基米格列醇是合成米格列醇的重要中间体，该中间体的光学纯度直接决定了米格列醇的合成难度及成本高低。

Zhen-Xing Zhang等在Tetrahedron Letter(2011,52,3802-3804)上报道了通过化学法合成米格列醇的方法，该方法步骤多，通过多步化学反应控制产物中2-位的构型，操作复杂，合成路线如下所示：

Sandra Fouace等人也在Tetrahedron Letter(2000,41,7313-7315)上报道过通过化学法合成米格列醇的方法，该合成路线产率低，产物有两种构型，不易分开，合成路线如下所示：

专利US4405714、DE3024901、EP49858等中报道了通过N-取代葡萄糖胺制备米格列醇的方法，但是均未涉及关键中间体N-取代葡萄糖胺的制备方法。

专利DE2853573A1、DE2834122A1、EP00798582A、CN101029321A等报道了经由葡萄糖制备1-氨基山梨醇，氨基保护，生物氧化，脱保护，催化加氢生产米格列醇的路线，该方法也存在反应路线冗长，操作复杂，生物氧化涉及生物菌的培养与回收利用困难，产量不高，分离困难等。

为了克服以上方法的不足，本发明提供一种高度立体选择性的四苄基米格列醇的制备方法。通过四苄基葡萄糖二醇的Swern氧化得到四苄基葡萄糖二羰基衍生物，该氧化产物未经分离纯化直接与乙醇胺在氰基硼氢化钠和脱水剂存在下反应，获得光学纯的四苄基米格列醇。该方法具有反应时间短、收率高、高度立体选择性等优点。该中间体通过氢化脱苄基获得米格列醇。

发明内容

本发明一方面提供一种光学纯的四苄基米格列醇的制备方法，包括如下步骤：

（a）式2的四苄基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亚砜、草酰氯、三乙胺存在下经Swern氧化生成式3的四苄基葡萄糖二羰基衍生物，反应产物不经处理直接投入下一步反应中；

（b）步骤（a）中制得的含式3的反应液在甲醇中，在脱水剂存在下，与乙醇胺、氰基硼氢化钠反应得2-位为R构型的光学纯的式4的四苄基米格列醇。

其中，步骤（b）中脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛、分子筛中的一种或一种以上的混合物；优选无水硫酸镁；

步骤（b）的反应温度为-10-25℃；优选20-25℃；最优选25℃；

步骤（b）的反应时间为1-4小时；优选1小时；

步骤（b）中的反应物与式2化合物的用量比为，式2化合物：乙醇胺：氰基硼氢化钠：脱水剂=1:1-10:1-10:200-600，其中脱水剂的单位为克，其余反应物的单位为摩尔；优选式2化合物：乙醇胺：氰基硼氢化钠：脱水剂=1:2-4:2-4:360-425。

本发明再一方面提供一种米格列醇的制备方法，包括如下步骤：

（a）式2的四苄基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亚砜、草酰氯、三乙胺存在下经Swern氧化生成式3的四苄基葡萄糖二羰基衍生物，反应产物不经处理直接投入下一步反应中；

（b）步骤（a）中制得的含式3的反应液在甲醇中，在脱水剂存在下，与乙醇胺、氰基硼氢化钠反应得2-位为R构型的光学纯的式4的四苄基米格列醇；

（c）式4化合物经氢化脱苄基得到式1的米格列醇；

其中，步骤（b）中脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛、分子筛中的一种或一种以上的混合物；优选无水硫酸镁；

步骤（b）的反应温度为-10-25℃；优选20-25℃；最优选25℃；

步骤（b）的反应时间为1-4小时；优选1小时；