[发明专利]异吲哚啉盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.异吲哚啉盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：将2-氰基苯甲酸酯还原得到(2-(氨甲基)苄基)甲醇；(2-(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯反应得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺；氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺经关环反应，得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉；邻硝基苯磺酰异吲哚啉用苯硫酚脱去邻硝基苯磺酰保护基，再与氯化氢成盐，得到异吲哚啉盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：该方法的操作步骤包括：

a、(2-(氨甲基)苄基)甲醇的合成：将邻氰基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液在室温下滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，滴加过程中保持内温在30℃以下；加毕，继续室温反应至无原料剩余；然后停止反应，向反应液中缓慢加入四氢呋喃和水的混合溶液，过滤，干燥后浓缩得到(2-(氨甲基)苄基)甲醇；

b、氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺的合成：将上述(2-(氨甲基)苄基)甲醇溶解于四氢呋喃中，再加入碳酸钾和水，搅拌，室温下滴加邻硝基苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，加毕室温反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥，浓缩得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺；

c、邻硝基苯磺酰异吲哚啉的合成：将上述氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺和三苯基膦溶解于的四氢呋喃中，N₂保护下降温至0℃，在内温不超过10℃的条件下，将偶氮二甲酸二异丙酯滴加到上述反应液中，加毕继续反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，浓缩得到粗品，再柱层析得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉；

d、异吲哚啉盐酸盐的合成：将苯硫酚滴加到邻硝基苯磺酰异吲哚啉及碳酸钾的乙腈溶液中，加毕，在45～55℃反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，浓缩至总体积的1/5～1/4；控制内温0～10℃向上述浓缩液中通入干燥的HCl气体至无固体继续析出，过滤，烘干得异吲哚啉盐酸盐。

3.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a所述的邻氰基苯甲酸酯与氢化铝锂的摩尔比为1︰2.0～4.0。

4.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a所述的四氢呋喃和水的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比为1︰1。

5.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤b所述的(2-(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为1︰0.95～1.1︰0.95～1.1。

6.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤b所述的碳酸钾和水的质量比为1︰4.0～5.0。

7.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a和c中所述的四氢呋喃在使用前需要干燥。

8.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤c所述的氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1︰1.0～1.5︰1.0～1.5。

9.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤d所述的邻硝基苯磺酰异吲哚啉、碳酸钾和苯硫酚的摩尔比为1︰1.5～3.0︰1.5～3.0。

10.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤d中的乙腈用四氢呋喃、丙酮或氮氮-二甲基甲酰胺中的任意一种替换。