[发明专利]一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种降血脂制剂的制备方法，具体的为，一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法。

背景技术

高血脂症是一种全身性疾病，指血中总胆固醇和/或甘油三酯过高或高密度脂蛋白胆固醇过低。高血脂症长期不治疗会导致动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、高血压等心血管疾病，这些心血管疾病发病率高，危害大，疾病进展凶险，其死亡率约占人类总死亡率的半数左右。因此，对降血脂制剂的进一步研究，保证患者安全有效的用药具有重要意义。

阿托伐他汀钙由辉瑞公司开发，化学名为[R-(R,R)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[（苯胺）羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物，具体化学结构式如下：

阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药，是HMG-CoA还原酶抑制剂，其本身无活性，口服吸收后的水解产物可以在体内竞争性地抑制胆固醇中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加。该药的主要作用部位在肝脏，可以降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，由此有防治动脉粥样硬化和冠心病的作用。

阿托伐他汀钙具有高亲脂性，水溶性差，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在低pH情况下可被降解成内酯，以上性质导致阿托伐他汀钙在制剂研制过程中存在稳定性差，溶出缓慢等问题。

现有技术中已有多篇文献对解决阿托伐他汀钙稳定性差和溶出缓慢等问题做出过报道，其中US 5686104中公开了在阿托伐他汀钙制剂的处方中加入具有稳定性作用的碱土金属盐，再将表面活性剂和粘合剂溶于水中进行湿法制粒，从而解决阿托伐他汀钙稳定性差和溶出缓慢的问题，但是该文献中所用的碱土金属盐会影响阿托伐他汀钙制剂的生物利用度，影响疗效。

为了解决碱土金属盐影响阿托伐他汀钙制剂生物利用度的问题,ZL 03807028.6中公开了通过添加非常小量的碱性金属添加剂来提高阿托伐他汀钙的稳定性，同时减小阿托伐他汀钙颗粒的尺寸，提高其生物利用度。ZL 200480016391.0采用挥发性碱代替碱性金属添加剂，保证了阿托伐他汀钙制剂有较好的稳定性和生物利用度。在对阿托伐他汀钙进行湿法造粒时，向造粒溶剂中加入挥发性碱能够提高药物的纯度，而且挥发性碱本身不存在于最终的剂型中，不会影响制剂的生物利用度。

发明内容

本发明人通过大量试验，开发出一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法，该方法能够很好的解决碱土金属盐影响阿托伐他汀钙制剂生物利用度的问题，使阿托伐他汀钙制剂有较好的稳定性、生物利用度和溶出度。

本发明具体的技术方案如下：

一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法，具体步骤如下：

（1）  将阿托伐他汀钙与亲水性稀释剂、碱性稀释剂等量递加混合，粉碎过筛，得混粉a；

（2）  将所得混粉a与崩解剂、微粉硅胶混合均匀，得混粉b；

（3）  将粘合剂溶于乙醇中，得粘合剂乙醇溶液；

（4）  将粘合剂乙醇溶液加入混粉b中进行湿法制粒；

（5）  加入微晶纤维素混合均匀，压片、包薄膜衣。

本发明人对阿托伐他汀钙制剂的制备方法进行反复的摸索、研究，将阿托伐他汀钙先与亲水性稀释剂和碱性稀释剂等量递加混合并粉碎过筛，得混粉a，该步骤中亲水性稀释剂能够促进制剂的崩解和溶出，碱性稀释剂能够为阿托伐他汀钙提供碱性环境，避免阿托伐他汀钙降解成内酯，减少有关物质的产生；将阿托伐他汀钙与亲水性稀释剂和碱性稀释剂直接混合，能够使亲水性稀释剂和碱性稀释剂更好的发挥作用。将阿托伐他汀钙与亲水性稀释剂和碱性稀释剂采用等量递加的方式混合，能够保证阿托伐他汀钙均匀的分散在药物辅料中。另外，将主药与辅料混合后粉碎过筛，可以降低药物的表面自由能，减少药物细粒聚集等，增加药物的溶出。

方法步骤（2）中将混粉a与崩解剂和微粉硅胶混合均匀得混粉b，其中微粉硅胶可以将容易结块或其他大量的辅料分散开，起到分散的作用，可以进一步提高制剂的溶出度，同时微粉硅胶有润滑作用，使药物与辅料更易混合均匀。另外，该制备方法中将阿托伐他汀钙与辅料分两步混合，也有利于药物与辅料混合均匀。

方法步骤（3）中将微晶纤维素外加，可以保证阿托伐他汀钙与亲水性稀释剂和碱性稀释剂混合时不受微晶纤维素的阻碍，增加接触面积，更好发挥作用；并且发明人意外的发现，将微晶纤维素外加可以提高该制剂的溶出度和生物利用度。