[发明专利]3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹喔啉类化合物、其制备方法，以及在药物中应用。 

背景技术

随着我国畜牧业生产规模化程度的不断提高，对高效、低毒、低残留的非营养性药物饲料添加剂的需求日益剧增。据不完全统计我国的畜禽饲养总量占世界总饲养量的1/4，而同年我国的兽药生产总值仅占世界兽药总产值的1/10，与我国饲养业大国的地位极不相称。每年经农业部进口的兽药(不含疫苗)68种以上，标志着我国兽用药品开发研究严重滞后。另一方面，因兽药品种单一、疗效差，使畜牧业生产中抗菌药物的滥用现象十分严重，细菌的耐药性大为增强，导致许多细菌性疾病难以控制，畜产品中药物残留严重超标。因此为迎应我国面临的严峻的国内外市场竞争，解决我国新兽药及饲料添加剂研究开发中品种单一、自主独立知识产权产品缺乏等问题，研究开发有良好应用前景和国内外市场竞争力的新型兽药及饲料添加剂迫在眉睫。 

喹烯酮(MBQO)是我国首创的国家级一类新兽药，具有抗菌、促生长作用。经国家兽药审评办认定是一种安全、环保健康、高效新型的饲料添加剂。实验证明喹烯酮对提升动物疾病防控能力，提高饲料转化率，改善畜禽肉类品质，促进生长，增加养殖效益，具有重要意义。其结构为3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1,4-二氧化物，由于其水溶性差，影响其生物利用度，故通过改变结构，引入助溶性基团-OH，提高了药物的极性，进而增大其溶解度，从而提高其生物利用度。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种新的具有药用价值的喹喔啉类化合物，以及它的制备方法和用途。 

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现： 

3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物，结构式如Ⅰ， 

R为甲氧基， 

当R处于邻位时，该化合物为3-甲基-2-（o-甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物（a）； 

当R处于间位时，该化合物为3-甲基-2-（m-甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物（b）； 

当R处于对位时，该化合物为3-甲基-2-（p-甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物（c）。 

3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物制备方法，采用一步法将乙酰甲喹与甲氧基苯甲醛通过羟醛缩合生成3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物。 

可以先采用邻销基苯胺作为原料，通过氧化环化得到苯并呋咱后，与乙酰丙酮通过Beirut反应得到乙酰甲喹，再与甲氧基苯甲醛通过羟醛缩合反应一步缩合生成3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物。 

进一步的，所述乙酰甲喹与甲氧基苯甲醛缩合反应，采用二乙胺作为催化碱，乙醇作为反应溶剂。所述乙酰甲喹：甲氧基苯甲醛：二乙胺：乙醇（W∶V∶V∶V）为（1.5～3）g：2mL：2mL：50mL。 

所述乙酰甲喹与甲氧基苯甲醛缩合反应的温度控制在10～15℃，反应时间控制在4～8h。 

作为优选方案，上述方法的具体操作步骤如下： 

1）苯并呋咱的合成 

将邻硝基苯胺溶于甲醇中，加入NaOH，搅拌至完全溶解，冰水浴下缓慢滴加浓度为1mol/L的NaClO溶液，约半小时加完，室温下继续搅2h，TLC跟踪检测，不断有浅黄色固体析出，加水，抽滤出固体，水洗干燥，得到橙黄色粗品，70%乙醇重结晶，得黄色片状结晶，即苯并呋咱； 

2）乙酰甲喹的合成 

向苯并呋咱中加过量乙酰丙酮18g，水浴温热至溶，振摇下加入三乙胺，再温热数分钟，室温下冷却，放置，逐渐析出结晶，10小时后析出大量的黄色结晶，抽滤，收集结晶，少量水洗涤，干燥，经无水乙醇重结晶，得鲜黄色针状结晶，即乙酰甲喹； 

3）终产物的合成 

将乙酰甲喹沉溶解于无水乙醇中，加入甲氧基苯甲醛，加热溶解，保持在50℃下滴加二乙胺，10-15℃下搅拌4～8h，在冰水浴中继续搅拌1h后，将反应物倒入带有冰的烧杯中，有大量沉淀析出，抽滤，用乙醇反复洗涤，得黄色产品，即3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物。 

上述制备方法的各反应物或溶剂间的最佳比例关系及最佳的相关参数如下： 

所述步骤1）中，所述邻硝基苯胺∶NaOH∶NaClO溶液∶水为40g∶21g∶250mL∶300mL；