[发明专利]一种多尼培南的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体是一种多尼培南的制备工艺。

背景技术

多尼培南，为β-内酰胺类中碳青霉烯类抗生素，用于治疗各种炎症。US5317046首先公开了多尼培南化合物及其制备方法，采用的是氯化铝脱保护法，该方法需要-60～-30℃的低温，反应后处理过程需苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱纯化。该方法所用原料不易得，且反应需要特殊的制冷设备、反应设备及柱色谱设备，对工业化生产要求较高，成本也高。CN101935321反应体系中使用了有机碱-3，5-二甲基吡啶，采用的是溶媒析晶法得到终产品。这些方法的反应速度快，降解物多，所得产物收率低，纯度差，后处理困难。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多尼培南的制备工艺。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种多尼培南的制备工艺，包括以下步骤：

在高压氢化反应釜中加入四氢呋喃和多尼培南缩合物，再加入四氢呋喃，搅拌使之完全溶解，接着氯化镁六水合物、10％Pd/C和蒸馏水，以及四氢呋喃，封闭反应釜，通冷冻液，通氢气，排空气一次，开动搅拌，通氢气，并控制压力为15kg/cm2，反应过程中控制体系温度在25℃以下，持续2小时即吸氢气完全，继续通冷冻液，将反应体系的温度降低到-5℃，减压快速过滤除去催化剂，以蒸馏水洗涤催化剂，以乙酸乙酯提取母液四次，接着以正丁醇提取母液三次，分出水相，

将水相转入结晶反应釜中，向其中加入丙醇，搅拌并将温度降低到0℃，加入晶种，同时滴加丙醇，滴加完后，降温到-10℃，搅拌，过滤出析出的固体，以室温的丙醇洗涤固体，取出固体，真空干燥5小时，得到略带黄色的粉状固体，

无菌多尼培南的制备：在无菌结晶室中，以预先除菌的蒸馏水在50℃下溶解多尼培南粗品，然后加入活性炭，搅拌10分钟，过滤除去活性炭，母液再以0.2μm的微孔滤膜过滤，将母液转移到50L的结晶反应釜中，冷却到5℃，加入丙醇，搅拌并降温到0℃，有白色固体析出，滴加丙醇，滴加完后，降温到-1℃，搅拌，过滤出析出的固体，以冷却到0℃的80％丙醇洗涤固体，取出固体，真空干燥5小时，得到接近白色的粉状固体，为多尼培南一水合物。

所述乙酸乙酯提取母液的四次用量分别为19L、12L、6L、6L，所述正丁醇提取母液的三次用量分别为5L、5L、5L。

所述晶种为多尼培南，少量的晶种，用来诱导成品多尼培南析晶。

本发明的有益效果：本发明操作简单、利于环保和工人健康，同时原料易得且便宜，更适合于工业化生产多尼培南。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

(1)在50L的高压氢化反应釜中加入6L的四氢呋喃，然后加入2.55kg的多尼培南缩合物，再加入6L的四氢呋喃，搅拌使之完全溶解，接着加入408g的氯化镁六水合物、2.55kg的10％Pd/C(含水量55.4％)和11.6L的蒸馏水以及7L的四氢呋喃，封闭反应釜，通冷冻液，通氢气，排空气一次，开动搅拌，通氢气，并控制压力为15kg/cm₂，反应过程中控制体系温度在25℃以下，持续2小时即吸氢气完全，继续通冷冻液，将反应体系的温度降低到-5℃，减压快速过滤除去催化剂，以3.8L蒸馏水洗涤催化剂，以乙酸乙酯提取母液四次(19L、12L、6L、6L)，接着以正丁醇提取母液三次(5L、5L、5L)，分出水相大约12.5L；

(2)将水相转入结晶反应釜中，向其中加入4L丙醇，搅拌并将温度降低到0℃，加入晶种多尼培南10g，同时滴加8.5L的丙醇，滴加完后，降温到-10℃，搅拌，过滤出析出的固体，以2.5L室温的丙醇洗涤固体，取出固体，真空干燥5小时，得到965g略带黄色的粉状固体，收率：66.1％。按照原料纯度为89.7％计算，收率为73.7％。

(3)无菌多尼培南的制备：在无菌结晶室中，以19.3L预先除菌的蒸馏水在50℃下溶解965g多尼培南粗品，然后加入90g活性炭，搅拌10分钟，过滤除去活性炭，母液再以0.2μM的微孔滤膜过滤，将母液转移到50L的结晶反应釜中，冷却到5℃，加入5L的丙醇，搅拌并降温到0℃，此时可以看到有白色固体析出，然后滴加10.44L的丙醇，滴加完后，降温到-1℃，搅拌，过滤出析出的固体，以3.8L冷却到0℃的80％丙醇洗涤固体，取出固体，真空干燥5小时，得到接近白色的粉状固体776，为多尼培南一水合物。结晶收率：80.4％纯度：99.86％，最大单杂：0.04％，[α]D20＝+32.5(1，水)。