[发明专利]一种改进的制备艾塞那肽缓释微球的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种改进的制备艾塞那肽缓释微球的方法。

背景技术

缓释微球是一种重要的缓释型药物输送系统。其通过将活性成分包封入聚合物中，使活性成分长期稳定地从微球中释放出来，从而达到缓释控释的目的。

已经报道的微球制备方法有多种，例如溶剂挥发法，相分离法，喷雾干燥法，低温喷雾提取法等。

相分离法工艺基本步骤为：在高分子材料溶液中，将药物溶解或分散成混悬液或乳状液，通过降低温度、调节pH值或加入脱水剂、非溶剂等方法，使高分子材料溶解度降低而从溶液中析出，最后固化成球。相分离过程主要用于水溶性药物，如：蛋白质、多肽、疫苗等。常用的有机溶剂有：二氯甲烷、乙腈、醋酸乙酯和甲苯等。制备过程受高分子材料影响较大，还有溶剂残留问题。而美国Amylin公司即采用相分离法制备了长效艾塞那肽缓释剂型Bydureon，其也可称为W/O/O凝聚法，制备工艺较为复杂。首先将药物溶解于水相，与含有聚合物的油相乳化，制备W/O初乳，再采用二甲基硅油凝聚微球，庚烷/乙醇固化得到缓释一周的艾塞那肽微球。该方法使用多种有机溶剂，后期还需采用大量的庚烷漂洗，以及长达84h的真空氮气吹扫，以便去除微球中残留溶剂，其成本较高且环境友好性差，同时使用溶剂的后期处理也存在诸多问题。

针对这些问题，文献报道中对艾塞那肽微球开展的研究多集中于采用溶剂挥发法方面，该方法也是多肽蛋白类药物最常用的制备方法。溶剂挥发法又分为复乳溶剂挥发法和单乳溶剂挥发法。

复乳溶剂挥发法，又有W/O/W法、S/O/W法等。W/O/W法大致操作是：将蛋白质、多肽药物溶解在水溶液中，然后将得到的含有药物的水溶液（W）分散在含有聚合物的有机溶剂(O)中，形成一级乳液(W/O)，再将其分散在另一个水相(W)中，形成二级乳液(W/O/W)，待有机溶剂挥发后，聚合物析出，得到包封了药物的微球。采用该方法时，药物以水溶液形式被包封，使工艺放大成为可能，并且可得到较高的包封率和收率，但需要两步乳化，存在制备过程繁琐，工艺中的影响因素较多等问题，同时由于制备过程中需要超声、均化或高速剪切处理，增加了多肽蛋白药物与油水界面的接触，使药物易于降解。而S/O/W法只进行一步乳化，因而处方工艺的影响因素较W/O/W法较少，药物多以微米级粒子的形式悬浮于油相中，再用外水相乳化后制备。该方法可避免油水界面对药物稳定性的影响，但由于药物微粒以固体粒子的形式被包裹，存在包封率低等问题，并且该工艺需先将药物制备成微米级，在制备工艺的选择和制备过程中也存在药物尤其是多肽蛋白类药物的稳定性及无菌操作等问题。