[发明专利]一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的制备方法，具体是一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法。

背景技术

琥珀酸单乙酯酰氯，别名丁二酸单乙酯酰氯，是用于合成琥乙红霉素、琥珀酸类药物的中间体，主要用于生产国家二类新药地红霉素及甲状腺元进药甲硫咪唑、甲氧嘧喧、甲元平药物及农药等重要精细化工产品的重要中间体，市场应用十分广泛，主要销往国内地红霉素生产厂家以及出口欧美、日本、韩国等。

据国内外文献报道，琥珀酸单乙酯酰氯的合成路线如下：先以丁二酸酐与无水乙醇进行酯化，再将其酯化产物与氯化亚砜进行酰化，蒸馏得到产物。目前国内大多数生产厂家也是采用这种合成工艺。而采用这一工艺最大的缺点就是反应第一步酯化时添加的无水乙醇是局部过量的，从而导致丁二酸酐在醇解时会生成大量副产物丁二酸二乙酯，这样不仅增加了产物分离的费用，而且增加了生产成本。因此，研发一种新的工艺路线十分必要。

发明内容

本发明的目的就是针对目前传统的琥珀酸单乙酯酰氯的制备工艺落后，生产成本大的问题，提供一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法。

本发明的一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法，包括以下步骤：先在酯化釜中加入环己烷，和丁二酸酐，然后将无水乙醇加入滴加储罐中，向酯化釜中滴加无水乙醇，生成琥珀酸单乙酯，将产物加入蒸馏釜中使溶剂蒸发后将得到的琥珀酸单乙酯加入酰化釜中，同时在酰化釜中加入氯化亚砜和N,N-二乙基甲酰胺，反应生成琥珀酸单乙酯酰氯，将反应产物减压蒸馏，再精馏，即得。

本发明的反应原理如下：

（1）    酯化合成：(CH₂CO)₂O+C₂H₅OH                                               H₅C₂OOC(CH₂)₂COOH；

（2）    酰化合成：H₅C₂OOC(CH₂)₂COOH+SOCl2 H₅C₂OOC(CH₂)₂COCl。

本发明相对传统生产工艺具有以下优点：

1.改进了溶剂体系：用环己烷做溶剂，而反应物无水乙醇改用滴加形式，这样，由于环己烷和醇类可以形成不同沸点的共沸物，可以保证反应体系的温度控制合理，同时，无水乙醇是采用滴加形式，这样可以保证无水乙醇始终不足量，大大降低了副产物的产生。

2.使用了催化剂：传统的工艺路线没有使用催化剂，因此传统工艺的反应速度较慢，产率较低，本发明中采用N,N-二乙基甲酰胺作为催化剂，不仅减少了反应时间，同时提高了产品的收率，使生产成本大大降低。

本发明工艺路线设计合理，操作方便，并且避免了反应中生成副产物的问题，优化了反应物配比，提高了生产效率，降低了生产成本，具有极大的社会效益和经济效益。

具体实施方式

实施例1

一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法，包括以下步骤：先在酯化釜中加入环己烷，和丁二酸酐，然后将无水乙醇加入滴加储罐中，向酯化釜中滴加无水乙醇，生成琥珀酸单乙酯，将产物加入蒸馏釜中使溶剂蒸发后将得到的琥珀酸单乙酯加入酰化釜中，同时在酰化釜中加入氯化亚砜和N,N-二乙基甲酰胺，反应生成琥珀酸单乙酯酰氯，将反应产物减压蒸馏，再精馏，即得。