[发明专利]伊鲁替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伊鲁替尼的制备方法。

背景技术

Ibrutinib是美国强生公司(Johnson & Johnson)与美国制药循环公司(Pharmacyc1ics Inc.)共同研发的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“伊鲁替尼”。2013年2月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的“突破性疗法”(Breakthrough Therapy)资格，并与2013年11月13日获得上市批准，作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，适用于之前用其他手段治疗过的套细胞淋巴癌患者，商标名为Imbruvca(英布克)。伊鲁替尼是首个上市的靶向布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂药物。

伊鲁替尼(Ibrutinib)的化学名为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式为：

有关伊鲁替尼的制备方法已有研究报道，美国专利第US20080108636号、第US2008058528号、第US2009050897号、第US2010254905号和第US2011039190号报道了伊鲁替尼及其类似物的合成方法。该方法以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化、N-烷基化、脱保护和烯丙酰化等反应，使官能团不断累加，最终制得目标产物。但该路线步骤多，需要使用多种非常规的原料和试剂，特别是三甲基硅重氮甲烷和高分子负载的三苯基膦等具有潜在的危险性和环境污染性，因而不利于工业化。

世界专利申请第W02013003629号及中国专利第CN103121999号则报道了另一种改进的伊鲁替尼的制备方法，其都以1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺为原料，分别通碘代或溴代制备3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺或3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。所得的卤代物再依次经Suzuki偶联反应、Mitsunobu耦合反应、脱保护及酰胺化反应得到目标产物。与原研反应相比，该合成方法步骤有所减少，总收率有所提高。但由于没有涉及母环1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的制备，且制备过程要使用卤代、Suzuki偶联、Mitsunobu耦合等反应，使得制造成本及反应条件均不理想。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、环保经济且适合工业化的伊鲁替尼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种伊鲁替尼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：以4-苯氧基苯甲酰氯(II)为原料，与丙二腈和硫酸二甲酯发生缩合及甲氧化反应生成中间体4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷(III)，所述中间体(III)与1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)发生吡唑环化反应得到中间体1-[(3R)-[3-(4-苯氧基苯基)-4-腈基-5-氨基-1H-吡唑基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(V)，中间体(V)与环化剂发生嘧啶环化反应制得伊鲁替尼(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述缩合及甲氧化反应中4-苯氧基苯甲酰氯(II)、丙二腈和硫酸二甲酯的投料摩尔比为1：1-2：2-4，优选1：1-1.2：3-4。

所述吡唑环化反应中4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷(III)与1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)的投料摩尔比为1：0.5-1.5，优选1：1。

所述吡唑环化反应温度为50-120℃，优选80-90℃。

所述吡唑环化反应溶剂为二甲苯、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、N，N-二甲基甲酰或二甲亚砜，优选乙醇或甲苯。

所述嘧啶环化反应中1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)与环化剂的投料摩尔比为1：1-2，优选1：1.5。

所述嘧啶环化反应的环化剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸、甲酰胺、均三嗪、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，优选甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。

所述嘧啶环化反应的温度为50-150℃，优选100-110℃。