[发明专利]伊鲁替尼的制备方法

权利要求书

1.一种伊鲁替尼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：以4-苯氧基苯甲酰氯(II)为原料，与丙二腈和硫酸二甲酯发生缩合及甲氧化反应生成中间体4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷(III)，所述中间体(III)与1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)发生吡唑环化反应得到中间体1-[(3R)-[3-(4-苯氧基苯基)-4-腈基-5-氨基-1H-吡唑基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(V)，所述中间体(V)与环合剂发生嘧啶环化反应制得伊鲁替尼(I)。

2.如权利要求1所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述4-苯氧基苯甲酰氯(II)、丙二腈和硫酸二甲酯的投料摩尔比为1：1-2：2-4。

3.如权利要求1所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷(III)和1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)的投料摩尔比为1：0.5-1.5。

4.如权利要求3所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述吡唑环化反应的温度50-120℃。

5.如权利要求3所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述吡唑环化反应的溶剂为二甲苯、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、N，N-二甲基甲酰或二甲亚砜。

6.如权利要求1所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述嘧啶环化反应的中1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)与环化剂的投料摩尔比为1：2。

7.如权利要求6所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述嘧啶环化反应的环化剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸、甲酰胺、均三嗪、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。

8.如权利要求6所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述嘧啶环化反应温度为50-150℃。