[发明专利]一种复合阴道给药装置、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体来说，本发明涉及含有雌二醇和醋酸希诺孕酮组合的阴道给药装置；本发明还涉及所述阴道给药装置的制备方法；本发明进一步涉及所述阴道给药装置在制备治疗妇女更年期综合症和改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退的装置中的应用。

背景技术

更年期是指妇女从生育期向老年期过渡的一段时期，是卵巢功能逐渐衰退的时期，绝经是重要标志。在此期间，因性激素分泌量减少，出现以植物神经功能失调为主的症候群，称更年期综合症，表现出的临床症状有：潮热、多汗、失眠、多疑、易怒、烦躁、心神不定与恐惧、记忆力减退，有资料表明中老年女性抑郁症多与雌激素缺乏有关。因此国内外学者研究提出采用激素替代疗法（HRT）治疗、改善、提高中老年妇女生活质量。当口服雌激素时，由于激素的肝脏首过效应，往往需加大服用剂量，而长期单一服用雌激素易引起子宫内膜和乳房腺体的病变，因此常需在使用一段时间雌激素后，服用一定量孕激素或每天同时服用孕激素。目前临床上用于治疗更年期综合症的药物较常见的是口服天然或合成雌激素，尔后再序贯给予孕激素，或连续口服复合雌孕激素。这些产品服用剂量很大，常达到1-2mg/天，药物副反应较大，病人常难以坚持长期用药，临床顺应性差。雌二醇是激素替代的首选药物，但它在治疗妇女更年期综合症的同时，也有某种雌激素过量带来的风险。配合使用孕激素是一种降低风险的常规。

近年来，出现了不少探讨孕酮治疗神经退行性疾病（比如阿尔兹海默症，帕金森疾病和中风）的文献，提到孕酮有神经保护、延缓神经细胞的凋亡、促进神经髓鞘的合成等多种药理作用。事实上，在脑部损伤时，脑部细胞中会自发产生孕酮。

醋酸烯诺孕酮（ST-1435，Nestorone）是16-亚甲基-19-失碳-17α-乙酰氧基黄体酮。药理实验表明,它是一强效孕激素,无雄激素和雌激素活性。有文献报道醋酸烯诺孕酮有保护脑部神经、促进神经增生的作用，且与黄体酮和其他孕激素相比，醋酸烯诺孕酮具有更好的促进细胞增生的作用，是一种改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退的候选药物（参见，例如，金元，《温州医学院硕士学位论文》，“Nestorone和黄体酮对阿尔茨海默病大鼠记忆的影响及机制”，2009）。同时，醋酸烯诺孕酮也有治疗帕金森氏病的作用，中国申请号201210110292发明在细胞层面上对Nestorone作为改善和治疗帕金森氏病的神经保护药物及其应用作了论证，与孕酮相比，该发明在改善和治疗帕金森氏病方面的疗效更强，且在神经系统的毒副作用更小。

但是，由于Nestorone会在胃肠道完全分解而无法进入血液,因此,此药不宜做成口服制剂。例如，大鼠口服5mg/kg醋酸烯诺孕酮时,从小肠吸收完全,但大部分在肝脏代谢失活。所以肝门静脉中醋酸烯诺孕酮浓度很高,但全身循环血中的浓度很低,因而人或动物口服后几无生物活性。现有技术中有将醋酸烯诺孕酮配制成皮下埋置避孕剂（刘春海，《国外医学（计划生育分册）》，1995年04期，Nestorone^TM皮下没治避孕剂临床试验）、皮肤凝胶剂、女性用避孕喷雾剂等（参见http://www.100md.com/html/Dir/2003/12/22/24/857.htm）。

所属技术领域极需一种新的给药装置来递送雌二醇和醋酸烯诺孕酮复方制剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供复合雌二醇和醋酸烯诺孕酮的阴道给药装置。

本发明的再一个目的是提供所述给药装置的制备方法。

本发明的另一个目的是提供所述阴道给药装置在制备治疗妇女更年期综合症或改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退中的应用。

本发明通过下列构思来实现：一种阴道给药装置，它包含医用硅橡胶骨架，雌二醇与醋酸烯诺孕酮，其中所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比为0.1-1:0.1-2，优选的是0.1:1；所述的雌二醇占硅橡胶骨架总重量的0.1-5％（重量）。

本发明还提供了一种制备上述阴道给药装置的方法，包括：（a1）使医用硅橡胶、雌二醇及醋酸烯诺孕酮一起混合；（b1）将步骤（a1）得到的混合物挤出成柱状管；（c1）将步骤（b1）得到的柱状管压制成环；或

所述的方法包括（a2）使醋酸烯诺孕酮、雌二醇和硅油混合，模压成药芯；（b2）将医用硅胶挤压成直径5-6mm柱状管子；（c2）将步骤（a2）得到的药芯放入步骤（b2）得到的管子，并在成型模中压环。