[发明专利]法罗培南钠水合物的提纯方法

说明书

技术领域

本发明属于药物水合物的技术领域，具体涉及一种法罗培南钠水合物的提纯方法。

背景技术

法罗培南钠水合物(Faropenem sodium hydrate)为日本Suntory公司研制开发的青霉烯类抗生素，于1997年9月15日在日本上市。其结构式为：

化学全称：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-[(2R)-2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐二倍半水合物，是国内第一个上市的口服青霉烯类抗生素，在青霉烯母核的2-位上接有一个4氢呋喃基团，化学结构较稳定，基本结构与β-内酰胺类抗生素相似，属于非典型β-内酰胺类抗生素，与青霉素结合具有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，是中国研制的国家四类新药。法罗培南钠具有广谱抗菌活性，不亚于注射用严胺培南西司他丁钠，对需氧性革兰氏阳性菌、需氧性革兰氏阴性菌及厌氧菌具有广泛抗菌作用，尤其是对需氧性革兰氏阳性菌中的葡萄球菌、莫拉杆菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌，需氧性革兰氏阴性菌中的柠檬酸杆菌、肠杆菌、克雷白菌、变形杆菌、流感菌、消化链球菌、丙酸杆菌、百日咳噬血杆菌及厌氧菌中的消化链球菌、拟杆菌等显示较强杀菌效力，抗菌活性优于现有头孢类口服抗生素，是医院重度感染患者最佳选择用药。

法罗培南钠水合物在溶液中或高温下不稳定，容易分解，重结晶困难，现有的结晶方法主要是使用水和丙酮(参考文献：EP0410727)，但由于该产品在水中结晶需加入水2.5倍以上，升温至50～60℃才能溶清，由于产物在水中高温下不稳定，部分产品发生降解，收率偏低，约70～75％，母液中产物较多，因同时含有较多降解杂质，回收困难。

发明内容

本发明针对现有技术中法罗培南钠在水中高温下不稳定，部分产品发生降解、收率偏低的技术问题，目的在于提供一种提纯法罗培南钠水合物的新方法，包括如下步骤：

1)将法罗培南钠水合物粗品于-20℃～40℃下溶于低级醇溶剂中，加入活性炭脱色，过滤；

2)在步骤1)所得的滤液中加入水，并在0℃～40℃下减压浓缩蒸除低级醇溶剂，其中，法罗培南钠水合物粗品：水的用量为1g：0.5～2mL；

3)将步骤2)所得的残余物加入酮类难溶溶剂中，搅拌，结晶，过滤得到法罗培南钠水合物纯品。

步骤1)中法罗培南钠水合物粗品：低级醇溶剂的用量为1g：1～5mL，优选为1g：1～3mL，更优选为1g：1.5～2mL。法罗培南钠水合物粗品优选于-10℃～20℃更优选于-5℃～10℃下溶于低级醇溶剂。所述低级醇溶剂为甲醇和／或乙醇，优选甲醇。

步骤2)中，法罗培南钠水合物粗品：水的用量为1g：0.5～1mL，优选为1g：0.7～0.9mL；并优选在0℃～20℃下减压浓缩。

步骤3)中，法罗培南钠水合物粗品：酮类难溶溶剂的用量为1g：2～10mL，优选为1g：2～5mL，更优选为1g：3～5mL。结晶的温度优选为-10℃～10℃，更优选-5℃～5℃，结晶时间优选为3～6小时，更优选为4～5小时。酮类难溶溶剂可为丙酮和／或丁酮。

本发明的积极进步效果在于：本发明使用沸点低易蒸馏去除的低级醇溶剂如甲醇或乙醇代替水在低温下溶解法罗培南钠水合物粗品，经活性炭脱色过滤后，加少量的水，低温下减压浓缩蒸除低级醇溶剂，再加入产物难溶溶剂丙酮或丁酮结晶，由于法罗培南钠水合物粗品低温下使用的水较少且低温下稳定，结晶收率明显提高，达到90％以上，母液中残余的产物较少，从而降低该产品的成本。

附图说明

图1为实施例1得到的法罗培南钠水合物纯品的质谱图；

图2为实施例1得到的法罗培南钠水合物纯品的核磁图谱。

具体实施方式

实施例1～11

步骤1)在干燥的500mL三口瓶中，加入法罗培南钠水合物粗品(含量98.0％)及低级醇溶剂，T₁℃下搅拌溶解后，加入活性炭2.5g，室温搅拌15分钟，过滤得滤液。

步骤2)在滤液中加入去离子水，温度控制在T₂℃下减压蒸除低级醇溶剂得残余物。

步骤3)残余物中加入酮类难溶溶剂，冷却至T₃℃并控制在该温度下结晶，保温t小时，过滤，真空干燥得类白色晶体。

表1实施例1～11的结晶工艺参数