[发明专利]含有VEGF抑制剂和伊立替康的抗肿瘤组合

说明书

本申请是2008年7月2日提交的申请号为200880023537.2、名称为“含有VEGF抑制剂和伊立替康的抗肿瘤组合”的中国专利申请的分案申请。

发明内容

本发明涉及VEGF抑制剂和拓扑异构酶抑制剂类的化学毒性剂的可用于治疗肿瘤疾病的组合。

具体地，本发明涉及下述各项：

1.包含VEGF抑制剂与伊立替康的组合，其具有治疗肿瘤疾病的治疗用途。

2.根据项1的组合，其包含VEGF Trap抑制剂与伊立替康。

3.根据项1和2中任一项的组合，其特征在于，其含有10重量%～80重量%的VEGF Trap。

4.在肿瘤疾病治疗中作为组合制剂的包含VEGF抑制剂和伊立替康的产品，该组合制剂在抗癌治疗中同时、分开或随时间先后使用。

5.不包含任何其它化学毒性衍生物的包含VEGF Trap抑制剂与伊立替康的组合，其在肿瘤疾病的治疗中具有治疗协同效应。

发明详述

VEGF抑制剂是血管内皮细胞生长因子的抑制剂，在大多数情况中是选自可溶性受体、反义、RNA适配体和抗体的生物制品。用于治疗已知肿瘤疾病的拓扑异构酶的抑制剂选自喜树碱类，其包括CPT11、拓扑替康和pyridobenzoindole。本发明的组合特别地针对于治疗结肠癌或者胃癌。

优选用于本发明的VEGF抑制剂（其为VEGF Trap嵌合蛋白）的描述和制备描述在专利申请WO 00/75319中。存在许多嵌合蛋白的获得方式。

对应VEGF Trap的获得方式是描述于图24(序列)的那种。用于本发明的VEGF Trap是融合蛋白，其包含与VEGFR1受体的Ig D2结构域融合的VEGFR1信号序列，而VEGFR1受体的Ig D2结构域自身则与VEGFR2受体的Ig D3结构域融合，VEGFR2受体的Ig D3结构域接着又与IgG1的Fc结构域融合，其又被称作VEGFR1R2-FcΔC1或Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1。

通常，用于人类的VEGF Trap剂量依赖于待治疗的个体的特异性因素，在皮下或静脉内途径进行给药时，该剂量通常为1～10毫克/千克。

拓扑异构酶的抑制剂中，伊立替康(非专有名称也称作CPT-11)被优选使用。

根据给药方案，伊立替康通常以100mg/m²～500mg/m²的剂量通过静脉内途径进行使用。例如，对于每周的方案为150mg/m²的剂量，对于每三周的方案为200～400mg/m²的剂量。

出版于″The New England Journal of Medicine″中的H Hurwitz,L Fehrenbacher,W Novotny,T Cartwright,J Hainsworth,W Heim,J Berlin,A Baron,S Griffing,E Holmgren,N Ferrara,G Fyfe,B Rogers,R Ross,F Kabbinavar的论文描述了一种临床试验，其证明使用贝伐单抗(bevacizumab)和伊立替康、5FU和甲酰四氢叶酸的组合时，与不含贝伐单抗的相同组合相比，得到了更好的存活率。在该临床试验中，没有证明存活率的改善来自于伊立替康与贝伐单抗的组合，其可能来自于5FU或甲酰四氢叶酸与贝伐单抗的组合，或者可以来自于四种成分的组合。现在，由于已经知道各种抗癌药伴随其治疗效果会引起毒性副作用，因此，看起来明智的是尽可能限制它们的存在，特别是在能够在它们至少一种不存在时仍能够获得相同的效果。此外，这篇论文没有提供任何在科比特(Corbett)意义上的协同效应，即在以其最大耐受量单独使用组合的各种元素时都无法获得的效果。

VEGF Trap是一种可溶性受体，其是通过以下融合而产生：EGFR-1的第二Ig结构域与EGFR-2的第三Ig结构域融合(fusion)，该EGFR-2的第三Ig结构域随后又与人的IgG1的Fc部分融合。如VEGFR-1受体，阿柏西普(aflibercept)(VEGF Trap)对VEGF-A具有非常高的亲和力，其Kd为0.5皮M。VEGF Trap与VEGF-A的高亲和力的结合导致形成复合物，该复合物阻止VEGF结合到细胞表面上并激活其在细胞表面上的受体。