[发明专利]一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及（-）-（1R，2R）-3-（3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基）苯酚盐酸盐（盐酸他喷他多）的一种新晶型的制备方法。

背景技术

盐酸他喷他多(Imatinib Mesylate)，化学名为（-）-（1R，2R）-3-（3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基）苯酚盐酸盐，结构式如下所示：

盐酸他喷他多由美国Johnson&Johnson公司开发，是一种新型双重作用方式的中枢性镇痛药,它既是μ阿片受体激动药,又是去甲肾上腺素重吸收抑制药,对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛的多种动物模型有镇痛作用,其效能介于吗啡和曲马朵之间,静脉注射或口服均能达到满意的血药浓度,且耐受良好。

盐酸他喷他多的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：

（1）Tetrahedron:Asymmetry23(2012)577-582该文献中合成盐酸他喷他多的实验路线如下：

该路线实验步骤较长，且反应涉及到-78℃的低温反应，实验条件比较苛刻不适合工业化生产，反应过程中使用氢化铝锂，易燃易爆。

（2）中国专利CN102936205A公开了以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮为起始原料，经过还原、卤代反应得到3-溴-N，N-2-三甲基戊-1-胺，在过渡金属的催化下，得到3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后经过去甲基化和拆分，得到他喷他多。该专利中盐酸他喷他多的合成方法的起始原料市场上容易得到，但步骤较长，收率较低，不适合工业化生产。

（2）PCT专利WO 2011/107876A2中制备盐酸他喷他多的方法如下：

该方法以(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺盐酸盐为起始原料，经脱甲基、成盐酸盐最终生成目标产物盐酸他喷他多，该路线步骤短，操作简单，后处理简单，收率较高。

现有技术中针对盐酸他喷他多晶型研究的文献较少，涉及新晶型盐酸他喷他多制备工艺的文献更少，因此，通过研究开发一种安全且易控制的新晶型盐酸他喷他多的制备方法是非常必要的。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短，易于纯化，操作简单，收率较高的适合工业化生产的（-）-（1R，2R）-3-（3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基）苯酚盐酸盐（盐酸他喷他多）新晶型的制备方法。

本发明提供了一种制备的盐酸他喷他多新晶型的方法，本发明中盐酸他喷他多新晶型其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为10.09（8.7），16.7（5.3）,16.9（5.2），18.0（4.9）,19.5,（4.5），21.9（4.1）,27.7（3.6）30.3（2.9）处有特征吸收。

本发明中，2θ值的测定使用Cu-Kα光源，精度为±0.2°，

为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：

一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法，包括下列步骤：

（1）将式（Ⅱ）(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺盐酸盐用脱甲基试剂转化为式（Ⅲ）:(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚

（2）式（Ⅲ）化合物与盐酸成盐得到式（Ⅰ）化合物:(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐

所得式（Ⅰ）化合物析晶后为一种新晶型盐酸他喷他多。

优选地，上述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其中步骤（1）的反应温度为80-120℃，反应时间为4-8小时，脱甲基试剂剂选自溴化氢水溶液，碘化氢水溶液，甲磺酸中的一种；

进一步优选地，上述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其中步骤（1）中的脱甲基试剂为氢溴酸。

优选地，上述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其中步骤（2）的反应时间为4-6小时，析晶温度为-10-10℃，，反应溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；析晶溶剂选自石油醚，异丙醚，正己烷，正庚烷中的一种或多种。

进一步优选地，上述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其中步骤（2）中的反应溶剂为乙腈和异丙醇的混合溶剂，析晶溶剂为异丙醚。